Hepatitis E: Nuevo Enemigo Silencioso

ALICIA SOTOMAYOR GONZÁLEZ.
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BLANCA ITZEL TABOADA RAMÍREZ.
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MARÍA ELENA TRUJILLO ORTEGA.
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ROSA ELENA SARMIENTO SILVA.
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Las hepatitis virales son una de las principales causas de daño hepático alrededor del mundo incluyendo a México. Éstas son ocasionadas por seis diferentes virus que afectan a los humanos y que no se encuentran relacionados, los cuales incluyen a: virus de hepatitis A (VHA), virus de hepatitis B (VHB), virus de hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis D (VHD), virus de hepatitis E (VHE), y virus de hepatitis G (VHG). Estos virus solo se encuentran agrupados por nombre debido a enfermedad que ocasionan, que clínicamente se describe como inflamación del hígado (hepatitis). Sin embargo, difieren entre ellos en su organización, grupo viral al que pertenecen, tasas de mortalidad que ocasionan, capacidad para causar enfermedad aguda y crónica, y la severidad de la misma (Mushahwar, 2008, Salehi et al., 2014, Klevens et al., 2014).

Entre estas enfermedades, la única a la que se ha atribuido un riesgo zoonótico es la hepatitis E, la cual ha sido asociada a cerdos y jabalís (Pavio et al., 2015, Park et al., 2016). Específicamente, la hepatitis E es un problema de salud emergente en los países tropicales y subtropicales donde causa epidemias, así como en países industrializados donde causa casos esporádicos (Bouquet et al., 2012, Behrendt et al., 2014). La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que existen 20 millones de infecciones anuales en humanos por VHE, de las cuales 3 millones tienen una presentación aguda y ocasionan 56,600 muertes. A diferencia de la hepatitis A, enfermedad a la cual es más similar en presentación clínica (hepatitis aguda), el VHE alcanza una tasa de mortalidad mayor que va del 1% al 4%, mientras la hepatitis A del 0.1% al 2% (Pavio et al., 2010).

FIGURA 1. Esquematización del genoma del virus de hepatitis E (VHE) (Ahmad et al., 2011, Chandra et al., 2008).

Etiología

El VHE pertenece a la familia Hepeviridae, género Orthohepevirus, especie A, el cual incluye siete genotipos reportados. De estos, cinco infectan a los humanos (1, 2, 3, 4 y 7), cuatro a jabalís (3 , 4, 5 y 6),dos a cerdos (3y4) y camélidos (7y8) y uno a conejos (3), mangostas (3), ciervos (3) y yaks (4) (Smith et al., 2016, Ahmad et al., 2011, Perez- Gracia et al., 2015, Park et al., 2015, Prpic et al., 2015, ICTV).

Es relevante mencionar que, a pesar de la variabilidad entre ellos, serológicamente pertenecen a un solo serotipo (Organization, 2010).

El VHE es un virus pequeño de aproximadamente 27-34 nm de diámetro, con simetría icosaedrica con un genoma de RNA monocatenario de sentido positivo de aproximadamente 7.2 kb de longitud (con tres marcos de lectura abiertos) y sin envoltura (Figura 1) (Knipe et al., 2007, Anang et al., 2016, Yamashita et al., 2009).

Distribución

El virus de hepatitis E tiene una distribución mundial (Alvarado-Esquivel et al., 2014b). Sin embargo, ésta es diferente para cada uno de los genotipos. Entre los genotipos que afectan a los cerdos, el 4 se ha reportado exclusivamente en Asia, mientras que el 3 en muchas partes del mundo como: Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Países Bajos, España, Austria, Grecia, Italia, Japón, Australia, Nueva Zelanda y México; algunos casos también se han registrado en Corea y Argentina (Rein et al., 2012, Mesquita et al., 2016, Perez-Gracia et al., 2015). En países con bajas condiciones de sanidad como India, este genotipo, se considera una enfermedad endémica (Behrendt et al., 2014). En México se ha reportado también el genotipo 3 en cerdos y el genotipo 2 (llamado “cepa México”) en humanos, considerado endémico (Cooper et al., 2005a, Kuniholm et al., 2015, Merino-Ramos et al., 2016, Garcia-Hernandez et al., 2017).

El Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica (SUIVE) de la Secretaría de Salud de México comenzó a reportar desde 1990 casos de hepatitis en humanos ocasionados por virus en el país De 1990-1999 se informa un total de 192,588 casos de hepatitis virales, de los cuales 85.3% correspondían a VHA, 3.7% a VHB y el 11.7% no contaban con un diagnóstico preciso.

Cabe señalar, que el diagnóstico del VHE no se realiza en nuestro país; por lo tanto, es posible que esté involucrado en el 11% de hepatitis virales sin agente etiológico conocido, lo cual implicaría alrededor de 24,000 casos (Panduro et al., 2011).

Actualmente, las tasas de enfermedades hepáticas se han incrementado en nuestro país, siendo México el país con mayores índices de cirrosis de toda Latinoamérica. Esta enfermedad ocasiona hasta 30,000 muertes al año con una proyección a incrementarse en un 55% en los próximos 12 años (Realpe- Quintero et al., 2018). Por esta razón, es importante generar interés en esta enfermedad para profundizar en el estudio de la misma.

Muestreo de heces con hisopos rectales para el diagnóstico de VHE

HEV en los Cerdos

En relación al VHE porcino, éste fue identificado por primera vez en Estados Unidos en 1997. Las secuencias presentaron una homología aproximadamente del 80-92% de identidad con las secuencias reportadas de casos humanos (Pisano et al., 2018).

En América, distintas seroprevalencias han sido reportadas en cerdos. La mayoría de los estudios realizados en Brasil reportan tasas de seroprevalencia que van desde 88.4% al 97.3% entre la semana 22 y la 25 de vida de los cerdos, respectivamente. En Colombia se reportan tasas de seroprevalencia de 100% en rastro.

En Chile, Argentina y Uruguay se reportan bajas tasas de seroprevalencia con variabilidad significativa entre regiones geográficas, que van del 0.6% al 58%, dependiendo del estudio. Así mismo, se ha reportado la identificación del virus por medio de análisis moleculares en países de América como: Argentina, Brasil, Colombia, Uruguay, Bolivia, Cuba, México y Estados Unidos (Pisano et al., 2018, Sotomayor-Gonzalez et al., 2018).

En México, se han reportado varios estudios de seroprevalencia de VHE en cerdos. Entre los más recientes, Merino Ramos y colaboradores (2016) reportan una seroprevalencia de 30.75%. En este estudio, se analizaron 683 muestras de suero de cerdos clínicamente sanos de todas las etapas de producción en 9 estados en el centro del país. Sin embargo, no se obtuvieron resultados positivos por RT-PCR de muestras de heces analizadas (Merino-Ramos et al., 2016). En otro estudio, García-Hernández y colaboradores (2017) reportan una seroprevalencia de 59.4% en tres áreas geográficas del país [Norte, Centro y Sur](Garcia-Hernandez et al., 2017).

FIGURA 2. Prevalencia o porcentaje de muestras positivas reportadas en México (Redlinger et al., 1998, Cooper et al., 2005b, Alvarado-Esqui- vel et al., 2015, Medrano et al., 2012, Cantu-Martinez et al., 2013).

La Figura 2 muestra la seroprevalencia o porcentaje de muestras positivas que han sido reportadas en nuestro país en cerdos, venados cola blanca y humanos.

Hepatitis E: Nuevo Enemigo Silencioso HIGADO 5Signos Clínicos

En cerdos la infección por VHE es muy común, sin embargo, aparentemente no causa ninguna enfermedad clínica y pasa como una infección asintomática causando solamente una hepatitis linfoplasmocítica multifocal de leve a moderada con necrosis hepatocelular focal a leve (Meng, 2005, Organization, 2010).

Hígado de cerdo

De manera muy puntual, hay reportes en los que se mencionan casos severos de morbilidad y mortalidad que han sido relacionados al VHE en co-infecciones.

En uno de estos estudios realizado en China, se reportó la presencia del VHE en hígados de cerdos en un brote de una enfermedad desconocida en dos granjas, la cual ocasionó una mortalidad de aproximadamente del 90% en cerdos de engorda. Los animales presentaban lesiones características de circovirus porcino (CP) así como infiltración linfocítica significativa en el área del portal, y grandes áreas localizadas de la fibrosis, necrosis y vacuolización en el hígado.

Hepatitis E: Nuevo Enemigo Silencioso HIGADO 6Por medio de la tinción con inmunohistoquímica demostraron la presencia del virus VHE en múltiples órganos, particularmente en el hígado y los riñones. Los autores concluyen que otros factores podrían estar asociados a tan alto grado de mortalidad, pero que la co-infección de CP y VHE pudiera ocasionar una enfermedad más grave, a la que se ha reportado anteriormente (Yang et al., 2015). En otros dos estudios, se menciona la co-infección con el virus de PRRS. De éstos, Salines y colaboradores (2017) demuestran que la infección con PRRSv y VHE genera un aumento de 10 veces el tiempo de excreción del virus, mientras que Mao y colaboradores lo encuentran en un caso clínico con una tasa de 100% de mortalidad. En este último estudio, se menciona que podría volverse una enfermedad crónica que explicaría por qué los animales que llegan a rastro siguen siendo positivos al VHE en hígado (Mao et al., 2013, Salines et al., 2015).

Transmisión y Patogenia

La transmisión del virus entre los cerdos sucede naturalmente de manera oro-fecal al ingerir partículas virales que provienen de heces contaminadas. Un estudio llevado a cabo para confirmar la transmisión vertical en cerdos determinó que este tipo de transmisión no se lleva a cabo y que no hay un efecto en el tamaño fetal, la viabilidad, el peso al nacer o la ganancia de peso (Kasorndorkbua et al., 2003).

Hígado de cerdo con fibrosis.

Al ingresar al cerdo, el virus tiene como órgano blanco el hígado, sin embargo, se ha comprobado su replicación en otros órganos como son el bazo, pulmón y linfonodos mesentéricos (Pavio et al., 2017, Ahmad et al., 2011). Según los reportes, la infección en los cerdos se da a una edad temprana después de la pérdida de anticuerpos maternos. La excreción viral en heces se detecta entre 3 y 8 semanas después del destete, con un pico en la semana 8 y posteriormente la excreción viral disminuye entre las 15 y 18 semanas de edad con la aparición de anticuerpos. La duración de la inmunidad adquirida después de la infección por HEV no se ha estudiado y no se puede excluir una posible reinfección en caso de disminución de la inmunidad, por ejemplo, en la cerda después del parto o durante una co-infección (Pavio et al., 2017).

Hepatitis E: Nuevo Enemigo Silencioso HIGADO 7Diagnóstico

Los estudios de enfermedades virales se realizan principalmente por medio de pruebas serológicas las cuales ayudan a determinar el estado inmune de una piara o su posible exposición a alguna enfermedad. En el caso de VHE los ensayos de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA, acrónimo del inglés Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) son utilizados comúnmente para detectar anticuerpos. Diversos kits comerciales están dispo- nibles, los cuales han sido diseñados principalmente para la detección de anticuerpos contra los genotipos 1 (Birmania) y 2 (México); Pas y colaboradores (2009) afirman que los kits disponibles funcionan para el genotipo 3 adecuadamente (todos los genotipos pertenecen a un solo serotipo). Algunos de los kits comerciales más utilizados son el Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise y el Biokit de la marca Mikrogen (Dalton et al., 2009, Pas et al., 2013). Otro ejemplo de estos kits de ELISA es el ImmunoVision, de Springdale, AR, el cual es un kit comercial para la detección de IgM anti- HEV; el cual reporta una sensibilidad y especificidad mayor a 99% (Singh et al., 2016).

Vista ventral de hígado de cerdo, se observan los conductos biliares y las muestras tomadas para diagnóstico de VHE.

En cuanto a las pruebas
oleculares, en los cerdos, el periodo para detección del virus en suero se reduce a una o dos semanas después de la infección (Casas et al., 2011). Sin embargo, la ausencia de signos clínicos de la enfermedad imposibilita la toma de muestras de suero con sospecha de viremia en animales infectados naturalmente. Al igual que para cualquier virus de RNA, la sensibilidad de las pruebas moleculares depende del momento de la toma de muestra, el manejo y en este caso el genotipo. Los ensayos de PCR publicados hasta la fecha tienen un alto grado de variabilidad en el rendimiento. Por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado un protocolo internacional para la detección del RNA del VHE que utiliza el genotipo 3 a partir de un PCR estandarizado nacionalmente en Japón (Ahmed et al., 2015, Baylis et al., 2013). Sin embargo, a la fecha uno de los protocolos más utilizados es el reportado por Huang y colaboradores, el cual está constituido por un protocolo anidado para la identificación de cualquier genotipo (Huang et al., 2002).

Hepatitis E: Nuevo Enemigo Silencioso HIGADO 8Muestreo de Hígado de cerdo.

“Lo importante a recordar”

Aunque el VHE ha sido confirmado como una enfermedad zoonótica, ha recibido poca atención en México. Diversos estudios se han realizado en nuestro país, y la presencia de la enfermedad en los cerdos se ha demostrado ampliamente. A pesar de esto, no hay pruebas de diagnóstico públicas disponibles que puedan ser usadas para cerdos o humanos, por lo que los casos clínicos podrían estar subestimados.

Es necesario continuar los esfuerzos para investigar más acerca del estatus de la enfermedad en la población porcina. Aún no está claro si: i) las infecciones crónicas o la reinfección pueden ocurrir en cerdos, y ii) si la cronicidad se asocia con co-infecciones con otros patógenos o a ciertos factores de riesgo asociados a la inmunidad. Ningún estudio se ha reportado acerca de la co-infección con otras enfermedades presentes en el país, así como los efectos en los que podría estar implicado en los parámetros productivos. En cuanto a los factores de riesgo a pesar de que algunos estudios han comenzado a identificarlos aún faltan más investigaciones que permitan conocerlos y entenderlos completamente. Así mismo, se necesita más información para determinar la eficacia de los protocolos de bioseguridad y desinfección para restringir la propagación del VHE en los cerdos.

Las investigaciones ayudan a comprender la dinámica de la infección por VHE en las piaras e identificar medidas de control capaces de limitar la presencia y la persistencia del virus. La Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) se ha propuesto erradicar las hepatitis infecciosas para el año 2030, para lo cual es necesario sumar esfuerzos y colaboración para comprender el origen del virus en nuestro país y esclarecer las vías de transmisión para promover la eliminación del virus en países donde es considerada endémica como México.

Artículo publicado Los Porcicultores y su Entorno Noviembre-Diciembre 2018 (126)

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