Roedores de laboratorio y su rol fundamental dentro del campo de la ciencia

  • Un Enfoque a la Historia y Ética de su Uso en la Investigación.

Adriana Domínguez-Oliva,
Programa de Ciencias “Maestría en Ciencias Agropecuarias”, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco (UAM-X).

Ismael Hernández-Avalos,
Farmacología Clínica y Anestesia Veterinaria. Departamento de Ciencias Biológicas. Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán (UNAM, FES-C).

Silvia A. Olmos-Hernández,
División de Biotecnología-Bioterio y Cirugía Experimental. Instituto Nacional de Rehabilitación Luis Guillermo Ibarra Ibarra (INR-LGII).

Julio Martínez-Burnes,
Grupo de Salud Animal. Universidad Autónoma de Tamaulipas, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia.

Daniel Mota-Rojas
Neurofisiología del dolor y bienestar en animales domésticos y silvestres. DPAA. Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco (UAM-X).

El uso de animales de laboratorio se considera no sólo un método de investigación, sino el método para hacer ciencia (Hobson-West et al., 2018; Andersen y Winter, 2019). Los roedores (ratas y ratones) constituyen la especie más empleada en experimentos a nivel mundial (Laferriere y Pang, 2020), con alrededor de 111.5 millones de animales en Estados Unidos (EU) (Carbone, 2021). Sus principales aportaciones incluyen la comprensión de funciones biológicas, la fisiopatología de enfermedades, y el desarrollo de técnicas de diagnóstico, tratamiento y prevención (Kaliste, 2007; Lee et al., 2020). Asimismo, han contribuido al desarrollo de nuevos fármacos, protocolos de anestesia, técnicas quirúrgicas, y vacunas como la de la rabia, parvovirus, tétanos y leucemia felina (Andersen y Winter, 2019).

Aunque los roedores son la especie más representativa cuando se refiere a la ciencia, la historia de los modelos animales, la importancia en la medicina actual y las implicaciones éticas que esto conlleva son puntos clave para comprender el rol que estos animales tienen. Si desea consultar el artículo completo, por favor, refiérase a la versión publicada en Domínguez-Oliva, A. et al., 2022. El bienestar en roedores con fines de investigación: Historia, aspectos controversiales e implicaciones éticas. AMMVEPE 33(3), 70-79.

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Figura 1. Rattus norvegicus, una de las especies más empleadas como modelo animal.

INICIOS DEL USO DE ANIMALES EN LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA

El uso de animales para experimentación comenzó con vivisecciones en los siglos III y IV (Fernandes y Pedroso, 2017). Aristóteles e Hipócrates fueron los primeros científicos que realizaron experimentos en animales vivos para conocer su anatomía, creando manuales de vivisección como el Historia Animallium y Corpus Hippocraticum (Franco, 2013).

En esa época antropocentrista, personajes como Aristóteles o René Descartes justificaban el sufrimiento de los animales no humanos, al considerarlos incapaces de sentir dolor (Arias-Ramírez, 2016; Juárez-Portilla et al., 2019). En contraste, Agustín de Hipona y Thomas Aquinas consideraban un pecado la crueldad animal, y que el hombre tenía la obligación de prevenir el sufrimiento de las especies (Arias-Ramírez, 2016; Macdonald, 2020). Por su parte, Kant, durante el Renacimiento, consideró a la vivisección como un acto de crueldad, pero primordial para el avance de la ciencia (Callanan y Allais, 2020), sobre todo en los años 1600, cuando incrementó el uso de ratas y ratones con fines de experimentación (Harding et al., 2010).

En 1789, Bentham Jeremy fue el primer filósofo que desafió la experimentación animal, aseverando que los animales pueden sufrir. Su postura fue apoyada por Darwin y su estudio sobre las emociones de las especies en 1872, el cual sentó las bases para cuestionar de manera científica su bienestar (Darwin, 1984), y las consecuencias orgánicas que el dolor y sufrimiento podían generar (Franco, 2013).

A la par del auge de la experimentación animal, surgieron los movimientos antivivisección y la primera sociedad de protección para los animales en 1824, en Inglaterra (Fernandes y Pedroso, 2017; Herzog, 2005), lo cual impulsó la primera legislación global para el uso y cuidado de animales destinados a la ciencia: el Acto de Crueldad a los Animales el 15 de agosto de 1876 (Lyons, 2013).

En el siglo XIX, con el avance de ciencias como la farmacología, toxicología e inmunología, la investigación con animales se convirtió en un elemento imprescindible para el descubrimiento y prueba de fármacos y vacunas para erradicar enfermedades como la viruela, poliomielitis y el sarampión (Juárez-Portilla et al., 2019). Claude Bernard, el padre de la fisiología y la medicina experimental, afirmó que “los experimentos en los animales son necesarios y conclusivos para la toxicología y la sanidad humana, ya que los efectos de las sustancias son los mismos en ambas especies, aunque se deben considerar algunas diferencias en cierto nivel” (Hajar, 2011).

En 1999, el número de animales usados para la ciencia ascendía a 9.7 millones en la Unión Europea, de los cuales 5.3 millones eran ratones y 2.6 millones ratas (Kaliste, 2004). En Japón, en 1998, de 5’626,116 animales el 87% eran representados por ratas y ratones (Matsuda, 2004). Mundialmente, en el 2005 se reportaban entre 82 a 154 millones de animales, 118 millones para el 2012, y un aproximado de 192.1 millones en el 2015, en donde México empleaba un estimado de 277,689 animales (Taylor, 2019). En el 2021, en EU, se ha reportado un aproximado de 12 y 24 millones de roedores (SR, 2021), aunque otros autores lo estiman hasta 111.5 millones (Carbone, 2021).

Aunque los roedores representan el mayor porcentaje de los animales empleados en la ciencia, los modelos vivos incluyen una diversidad de especies en función del objetivo e hipótesis del proyecto, la naturaleza, anatomía y fisiología del animal, así como a los requerimientos legales, financieros y de alojamiento (Fernandes y Pedroso, 2017; Juárez-Portillo et al., 2019).

MODELOS ANIMALES PARA LA INVESTIGACIÓN

El término “modelo animal” proviene del latín animae (alma o espíritu) y de la palabra modelo (imitar o ser similar) (Juárez-Portillo et al., 2019). De esta manera, los modelos animales son individuos que, por sus características biológicas, funcionales y genéticas, tienen similitud con el hombre y otros animales, y permiten comprender su fisiología. Estos no se limitan a mamíferos; por ejemplo, en las moscas de fruta (Drosophila melanogaster) se han estudiado síndromes epilépticos (Lasko y Luthy, 2021); y en nemátodos (Caenorhabditis elegans) (Babac et al., 2021) y peces zebra (Danio rerio) se han probado opciones terapéuticas contra la obesidad y la diabetes (Zang et al., 2018).

Los monos Rhesus (Macaca mulata) se consideran el modelo ideal para comprender la fisiopatología de enfermedades de alta prioridad como el SARS-CoV-2 (Munster et al., 2020), VIH, obesidad y disfunciones cognitivas. No obstante, su empleo conlleva controversias éticas por su proximidad al ser humano, al igual que los perros, aunque gracias a éstos se han estudiado enfermedades degenerativas, congénitas, autoinmunes, y carcinogénesis (Shaffer, 2019) ya que comparten hasta la mitad de 360 desórdenes genéticos (Koolhaas, 2010). Otras especies domésticas como los cerdos se emplean en la medicina de trasplantes (Mariscal et al., 2018), mientras que hurones, conejos o cuyos contribuyen al estudio de dosis infectante de SARS-CoV-2 (Ryan et al., 2020), en el desarrollo de vacunas contra VIH y mixomatosis (Esteves et al., 2018), o para determinar los daños histológicos derivados del ébola, respectivamente (Cooper et al., 2018).

Por su parte, los roedores, en particular las ratas, fueron el primer mamífero empleado en la ciencia y su uso ha aumentado desde el siglo XX (Homberg et al., 2017). En los EU se calculan anualmente entre 26 y 111.5 millones de roedores (Carbone, 2021), lo cual representa entre un 96 a 98% de todas las especies (Fernandes y Pedrosa, 2017). En el mundo, las tres principales cepas son la Wistar, Sprague-Dawley y Long Evans. Éstas se consideran el modelo ideal no sólo porque sus requerimientos de alojamiento y manejo son relativamente sencillos (Carbone, 2021), sino también porque su fisiología permite estudiar una gran cantidad de enfermedades (cardiovasculares, sepsis, obesidad, cáncer, úlceras gástricas, virales) (Hu et al., 2019), refinar procedimientos quirúrgicos (trasplante de órganos) (Fernandes y Pedrosa 2017), probar vacunas y otros fármacos (Joyce et al., 2018) (Figura 2).

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Figura 2. Investigación farmacológica en roedores. A través de los protocolos experimentales realizados en roedores, como la administración de anestésicos inhalatorios, es posible evaluar el efecto de éstos en la especie y en otras cuya fisiología sea similar –como en el caso de los humanos–.

ROEDORES COMO MODELO ANIMAL PARA EL AVANCE DE LA CIENCIA BIOMÉDICA

La rata de laboratorio o Rattus norvegicus se considera el primer animal domesticado estrictamente con fines científicos (Richter, 1954), representando entre un 87 a un 98% de todas las especies (Matsuda, 2004). En México se consideran las más empleadas (Armas et al., 2018), con un estimado anual de 277,689 ratas (Taylor, 2019).

A principios del siglo XIX las ratas blancas de laboratorio fueron introducidas en la ciencia con el objetivo de estudiar el funcionamiento de la glándula adrenal y procesos fisiológicos (Richter, 1954). Más tarde se instauraron como modelos para accidentes cerebrovasculares, pruebas de nocicepción y hormonales, para estudiar el comportamiento (Koolhaas, 2010), o para patologías específicas como las hipertensivas en la línea Wistar Kyoto (Wang et al., 2021).

Las ratas participan en estudios bioquímicos, enfermedades cardiovasculares, desórdenes metabólicos (metabolismo de lípidos y diabetes mellitus), desórdenes neurológicos (epilepsia y Parkinson), estudios de neurofisiología del comportamiento, trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes (artritis, encefalomielitis alérgica), cáncer y enfermedades renales (Shull et al., 2018) (Figura 3). De igual forma, contribuyen al desarrollo de nuevos fármacos y pruebas de toxicología, carcinogénesis o neurotoxicidad. Asimismo, son una pieza clave para el descubrimiento y prueba de vacunas como la de la polio (Van Steenis et al., 1981), o contra la COVID-19, demostrando que ratas gestantes no presentan efectos adversos y sus descendientes nacen con anticuerpos contra la enfermedad (Bowman et al., 2021).

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Figura 3. Modelos neonatales murinos. En roedores recién nacidos, investigaciones sobre sus métodos de termorregulación ayudan a comprender la fisiología y fisiopatología de eventos como la hipotermia neonatal y sus causas. La termografía infrarroja, un método que evalúa la temperatura superficial de los animales de manera no invasiva, permite determinar eventos de hipertermia e hipotermia en estas especies.

Otros campos en los que las ratas destacan son en pruebas de dolor inducido, como el neuropático, el cual es un reto farmacológico en el 6.9% de la población humana, o en el mejoramiento de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas, como cirugías de remoción de gliomas intramedulares (Pennant et al., 2008). Igualmente, se asocian a la contención de armas biológicas como el anthrax (Bacillus anthracis) y la peste (Yersinia pestis), desarrollando vacunas con nanopartículas de bacteriófagos contra ambas enfermedades mortales (Tao et al., 2018).

A pesar de las innumerables aportaciones de los roedores en la ciencia, su uso conlleva controversias en torno a diversos aspectos éticos, legales, sociales y culturales que deben ser considerados para emplear animales sin generarles dolor o sufrimiento (AVMA, 2020). Desde hace más de 50 años se ha promovido el concepto de las 3R (reemplazar, reducir, refinar) en la experimentación animal (Marquardt et al., 2018), las cuales son la base del bienestar animal.

ÉTICA, BIENESTAR ANIMAL Y NORMATIVA EN TORNO AL USO DE ROEDORES EN EXPERIMENTACIÓN

Trevor Poole mencionó que “un buen bienestar equivale a una buena ciencia” (Poole, 1997). Esto significa que, si el animal se encuentra sano, física y mentalmente, libre de dolor, estrés y sufrimiento innecesario (es decir, en un buen bienestar) (Prescott y Lidster, 2017), los resultados obtenidos serán científicamente adecuados.

Donald Broom (2019) refiere al bienestar animal como “el estado de un individuo relacionado a la manera en la que hace frente a su ambiente”, en la que se incluyen sus necesidades biológicas, así como su estado mental (Ward y Hosey, 2020). El estrés, por su parte, es la respuesta del organismo frente a factores externos e internos que alteren la homeostasis. Estos factores incluyen los fisiológicos (e.g., dolor, lesiones, cirugías, enfermedades, desnutrición, deshidratación), psicológicos (e.g., miedo, ansiedad, aburrimiento, soledad) y ambientales (manejo, ruidos, hábitat, temperatura, humedad) (Landoni, 2009).

En torno a esto, el Centro Nacional para el Reemplazo, Refinamiento y Reducción de los Animales en la Investigación (NC3Rs), desde hace 50 años ha propuesto los principios de las 3Rs (Marquardt et al., 2018). Estos principios se incluyen en la guía ARRIVE para la Investigación Animal y la manera de Reportar Experimentos In Vivo, cuyo fin es preservar la calidad biológica, de bienestar, y científica dentro de la experimentación animal (Mendes et al., 2017).

Las tres R

En 1959, Russell y Burch describieron el principio de las 3Rs para el uso y regulación de animales de laboratorio (Robinson et al., 2019).

  1. Reemplazo. Este implica sustituir a los roedores por métodos in vitro, cultivos celulares, simuladores, modelos matemáticos, material “no sintiente” o de origen humano (Clark, 2018). Se requiere conocer la naturaleza del experimento y la biología del proceso a estudiar, ya que también incluye el desarrollo de nuevas tecnologías o de especies no convencionales como los insectos y nematodos (Ashrafi et al., 2003).
  2. Reducción. Se refiere a asegurar que los resultados sean estadísticamente significativos, ocupando la menor cantidad posible de animales. La cantidad de individuos debe ser suficiente para evaluar el efecto deseado, obtener resultados replicables, y evitar el desaprovechamiento de éstos (Prescott y Lidster, 2017; Clark, 2018). Metodologías como el concepto de “número necesario para tratar” es un ejemplo (Mendes et al., 2017).
  3. Refinamiento. Engloba todos los procedimientos cuyo fin es minimizar el estrés, miedo, ansiedad y dolor de las ratas de laboratorio, mientras se garantiza la validez y menor variabilidad de los resultados (Clark, 2018). Esto implica personal altamente capacitado (Brun y Di Loreto, 2009), un micro y macroambiente propicio, y protocolos de anestesia, analgesia, técnicas mínimamente invasivas, y eutanasia (Andersen y Winter, 2019).

Adicionalmente, existen otras 3R enfocadas directamente a la calidad y valor científico (Macleod y Mohan, 2019): la reproductibilidad, la replicabilidad y el rigor (Davies, 2021). De esta manera, la ciencia de los animales de laboratorio involucra al bienestar desde sus necesidades biológicas, el refinamiento de procedimiento para minimizar el sufrimiento y dolor, y obtener resultados representativos que favorezcan la ética y normativa del cuidado de los animales (Juárez-Portilla et al., 2019).

El uso de animales de laboratorio se encuentra estrictamente regulado por legislaciones internacionales y nacionales (Kaliste, 2004). La Declaración de Helsinki en 1964 y La Declaración de Basel en 2011, son dos estatutos relevantes para la experimentación en los cuales se incluye la necesidad de la experimentación animal de manera ética y humana (Wahlman-Calderara y Meurman, 2018; Goñi-Balentziaga et al., 2021).

De manera general, las 3Rs son el fundamento de todo el marco legal (Vasbinder y Locke, 2017). En EU, la política de Salud Pública en el Cuidado Humano y Uso de Animales de Laboratorio, la Guía para el Uso y Cuidado de los Animales de Laboratorio, y el Acta de Bienestar Animal (AWA) son las legislaciones que rigen los bioterios; no obstante, en la última, las ratas no se encuentran incluidas en la regulación (Vasbinder y Locke, 2017).

En México, la NOM 062-ZOO-1999 regula las Especificaciones técnicas para producción, cuidado y uso de los animales de laboratorio (SENASICA, 2001). Su fundamento reside en cuatro guías: para el Cuidado y el Uso de Animales de Laboratorio, de la Asociación Americana de Medicina Veterinaria para la Eutanasia de Animales de Laboratorio (AVMA), de la Asociación Americana para la Ciencia de Animales de Laboratorio (AALAS), la del Cuidado de los Animales de Laboratorio del Consejo Canadiense para el Cuidado Animal, y por los lineamientos del NC3RS (Akimovna et al., 2014). También se involucra el Código Sanitario para los Animales Terrestres, la NOM-051-ZOO-1995 sobre el transporte humanitario de animales, la NOM-087-ECOL-SSA1-2002 de protección ambiental y residuos biológico-infecciosos, la Ley General de Salud, la Ley Federal de Sanidad Animal y la Ley Federal de Bienestar Animal (Akimovna et al.,2014).

La NOM 062, a diferencia de la normativa americana, incluye a roedores y es de aplicación obligatoria en todos los bioterios (Akimovna et al., 2014); no obstante, no contempla alguna sanción de incumplimiento. Según Juárez-Portilla et al., (2019), en el 2018 sólo 53 bioterios estaban registrados ante alguna institución oficial. El cumplimiento de la normativa lo realiza la Asociación Mexicana de la Ciencia de Animales de Laboratorio, el Comité Institucional para el Uso y Cuidado de Animales de Laboratorio (CICUAL) y el Comité de Bioética en la Investigación (Kaliste, 2004); sin embargo, se menciona que alrededor del 30% de investigadores encuestados por Armas et al., (2018) no cumple con los requerimientos señalados por la NOM-062 en cuanto a instalaciones, manejo o bienestar.

Recomendaciones para el cuidado y alojamiento de roedores en bioterios

Microambiente

En este se incluyen factores inherentes a los animales y a las cajas donde éstos se encuentran alojados (Kaliste, 2004). Por ejemplo, dependiendo del peso de los animales, el área de piso recomendada se encuentra en un rango entre 110 cm2 para roedores con < 100g, hasta 452 cm2 para animales de más de 500g. En el caso de las cajas en las que se alojan, éstas deben ser de acrílico o acero inoxidable y con una cama absorbente, libre de polvo, no tóxica, no costosa, esterilizable y libre de contaminantes. A nivel nutricional, porcentajes de proteína cruda (12.24), grasa cruda (4-11), fibra cruda (3-6) y cenizas (6-8) deben aportarse en dietas esterilizables de acuerdo con la especie. Estos parámetros son importantes ya que propician un ambiente estandarizado que promueve el bienestar de los animales y la calidad de los resultados experimentales (Smith y Corrow, 2005) (Figura 4).

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Figura 4. Elementos que componen el microambiente de los roedores de laboratorio. El tipo de jaula, el área por animal, la cama, el alimento y el acceso a éste y a agua son factores que deben mantenerse dentro de rangos normales de acuerdo con las normativas vigente y a la especie.

En algunos países se ha implementado el enriquecimiento ambiental adicionando bloques de madera, tubos de plástico o lugares para anidar. Su uso ha demostrado promover conductas naturales de la especie y mejorar sus capacidades de aprendizaje (Smith y Corrow, 2005). No obstante, se cuestiona el tener a los animales en condiciones “no convencionales” y su efecto en los resultados y replicabilidad (Koolhaas, 2010).

Macroambiente

Este incluye factores que deben de controlarse dentro de las estancias donde se mantiene a los roedores (Kaliste, 2004) (Figura 5). En el caso de las ratas, los valores recomendados para temperatura son de 20-26°C, de humedad en 30-70%, ventilación de 8-20 recambios por hora, iluminación en ciclos luz de 12 h/12 h, ruidos < 1000 Hz y vibraciones de 70-100 dB.

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Figura 5. Cuartos de alojamiento de un bioterio con roedores. En roedores, la temperatura, humedad relativa, ciclos luz, vibraciones, sonidos, entre otros parámetros deben mantenerse en rangos estipulados por la normativa nacional e internacional.

La importancia de mantener dichos rangos se relaciona a la salud de las ratas. Por ejemplo, una correcta ventilación mantiene cantidades adecuadas de oxígeno, bajos niveles de dióxido de carbono y bajas concentraciones de amoniaco para evitar infecciones por micoplasmas (Koolhas, 2010), mientras que los requerimientos de iluminación, sobre todo en ratas albinas, previenen daños a la retina o alteraciones reproductivas (Wasowicks et al., 2002).

CONCLUSIONES

Los modelos animales, en particular los roedores, son una especie que desde la antigüedad ha contribuido de manera esencial en el avance médico respecto a la comprensión de diversos procesos fisiopatológicos, el desarrollo de fármacos como antibióticos, anticancerígenos o vacunas, para detectar riesgos de toxicidad de nuevos medicamentos, y para aprender la neurobiología del comportamiento. Debido a las trascendentales aportaciones que significan, el ser humano tiene la obligación de asegurar que los animales que se emplean con fines de experimentación sean manejados siguiendo la normativa y los preceptos de bienestar animal, los cuales han sido creados para enaltecer el rol de los animales en la investigación, manteniendo un uso ético de los mismos.

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