MVZ. G. Edgar Beltrán Rosas
Asesor independiente.
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Introducción
Las citoquinas constituyen un grupo grande de moléculas que participan en la señalización entre las células durante las respuestas inmunitarias. Por lo general son proteínas pequeñas solubles y, en algunos casos glicoproteínas, producidas por una célula que pueden afectar al comportamiento y las propiedades de otras células. Son producidas por diferentes tipos de células inmunitarias, y por lo general regulan las fases efectoras de la respuesta inmunitaria tanto natural como específica. En la inmunidad natural, las citoquinas efectoras son producidas principalmente por los fagocitos mononucleares y por ello se les conoce como monoquinas. Las monoquinas pueden ser producidas directamente como respuesta a un estímulo microbiano, o bien en respuesta a los linfocitos T estimulados por antígenos, como parte de una respuesta específica. (Talamás, 2005).
También desempeñan un papel importante como coestimuladores de la activación de linfocitos, proporcionando mecanismos de amplificación para las respuestas inmunitarias específicas. La mayoría de las citoquinas presentes durante una respuesta inmunitaria específica son producidas por los linfocitos T activados, y tales citoquinas han sido denominadas linfoquinas. En general, las citoquinas provenientes de los linfocitos T son las moléculas efectoras de la inmunidad mediada por células y son también responsables de la comunicación entre células de los sistemas inmunitario e inflamatorio. Los linfocitos T producen varias citoquinas que regulan la activación, el crecimiento y la diferenciación de diferentes poblaciones de linfocitos. Algunas otras funciones como activadoras y reguladoras de células inflamatorias tales como los fagocitos mononucleares, los neutrófilos y los eosinófilos. Existe también otro grupo de citoquinas producidas tanto por linfocitos como por fagocitos mononucleares llamadas de forma genérica factores estimuladores de colonias (CSF, colony-stimulating factors), las cuales estimulan el crecimiento y la diferenciación de los leucocitos inmaduros de la médula ósea (Talamás, 2005). Una forma de clasificar las citoquinas es en relación con sus funciones (Cuadro 3).
Desde el punto de vista químico, las citoquinas << linfoquinas, monoquinas, interleuquinas, interferones, factores de crecimiento >> (Santomá y Pontes, 2006), son hormonas parecidas a proteínas (factores polipeptídicos) liberadas por una variedad de tipos celulares (Klasing y col., 1995; Stahly, 1996; Nazará, 1996; Cisneros, 1999; 2000; Johnson et al., 2001; Obled, 2002; Santomá y Pontes, 2006), incluso células mononuclearmieloide (por ejemplo, monocitos y macrófagos) (Johnson et al., 2001; Pié et al., 2004), además incluyen células epiteliales, endoepiteliales y fibroblastos, cuales son fuentes efectivas (Pié et al., 2004). Como la primera línea de defensa contra la invasión de patógenos (es decir, como parte de la inmunidad de respuesta), las células mononucleares mieloides son únicamente acompañantes a identificar y responder a los patógenos y proporciona una señal a las reservas de concentración del cuerpo como impedir la infección (Johnson et al., 2001).
Las citoquinas inducen sus efectos en tres formas: ellas pueden actuar sobre la misma célula que las produjo (un efecto autócrino); sobre los nódulos linfoides y espacios articulares (un efecto parácrino); o sistemáticamente, parecido al de las hormonas (efecto endócrino). Sus más importantes acciones en la inflamación son sus efectos sobre el endotelio, leucocitos, y fibroblastos, y la inducción de las reacciones de fase aguda sistémica. En el endotelio, ellas inducen un espectro de cambios, la mayoría regulados a nivel de la transcripción de genes, referido como activación endotelial. En particular las citoquinas inducen la síntesis de moléculas de adhesión endotelial, otras citoquinas, factores de crecimiento, eicosanoides, e incremento de la trombogenicidad de superficie del endotelio y óxido nítrico (Nazará, 1996).
Citoquinas pro-inflamatorias
Las citoquinas como la interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), y factor de necrosis de tumor (TNF-α), son proinflamatorias, y que, en cierta medida, el predominio de una u otra es susceptible de ser influenciado por la nutrición (Santomá y Pontes, 2006).
INTERLEUQUINA-1
El IL-1 es el término para dos mediadores polipéptidos (IL-1α y IL-1β) que son integrados en los más potentes y en las células activadoras multifuncionales descritos en la inmunología y la biología de las células. El tamaño de las dos formas de las moléculas secretadas es aproximadamente 17.5 kDa, originalmente conocidas como “pirógeno endógeno” o “mediadores endógenos leucocitos”, la caracterización y la purificación bioquímica de las moléculas culminadas con la definición de IL-1. Otro miembro de la familia IL-1 es el receptor antagonista IL-1 (IL-1ra) que se comporta como un receptor puro endógeno antagonista de IL-1, bloqueando muchos de los efectos biológicos de ambos IL-1α y IL-1β in vivo e in vitro. Las células de la familia de monolitos y macrófagos son las principales fuentes de células IL-1, sin embargo muchas de esas células tienen el potencial de expresar la citoquina. En turno el IL-1 tiene un amplio rango de efectos de células y órganos (Figura 15). Células similares secretan 17 kDa IL-1ra y, el estímulo de respuesta comparable, como la producción de IL-1 (Llamas et al., 2006c).
Cuando la IL-1 se produce en grandes cantidades, entra a la circulación y actúa como una hormona endócrina, que tiene la capacidad de producir fiebre, inducir la síntesis de las proteínas de fase aguda y de iniciar el desgaste metabólico o caquexia (Talamás, 2005).
Además Sapolsky et al., (1987) demostraron que, como resultado de la acción central del IL-1, los estímulos liberan la hormona corticotropina (CRH) por el hipotálamo y subsecuentemente induce la producción de la hormona adrenocorticotro- pina (ACTH) por la pituitaria, por último causan la liberación de glucocorticoides (GC) en la sangre por las adrenales. Por eso el GC actúa como un inhibidor endógeno del IL-1. La activación del eje HPA puede ser considerado como un mecanismo de control de la producción y toxicidad de IL-1. En adición el IL-1 ha sido descrito como el principal pirógeno endógeno (EP) vía interacción con CNS. La acción del pirógeno del IL-1 es como consecuencia de un aumento en la producción de prostaglandina central (PG) (Llamas et al., 2006c).
INTERLEUQUINA-6
Interleuquina-6, la proteína IL-6 pesa entre 23 y 30 kDa y se puede expresar por una cantidad de células. Los monolitos y macrófagos pueden ser los primeros al liberar el IL-6 cuando ocurre una inflamación (Figura 15). Adicionalmente los productos de los monolitos y macrófagos, y el IL-1 y el TNF son fuertes inductores de IL-6.
La IL-6 es una citoquina pleiotrópica, con acciones de muchos procesos fisiológicos e inmunológicos (por ejemplo reacciones de fase aguda, respuestas inmuno hormonal, inflamación y hematopoyesis) que tiene propiedades pro-inflamatoria y anti-inflamatorias. Uno de los roles primarios de IL-6 es como la mayor citoquina que inicia la respuesta de la fase hepática aguda. Y por eso esta molécula fue conocida como el “factor estimulador de hepatocito” por eso este mediador es liberado a sitios de inflamación y después circula para actuar específicamente sobre las células del hígado. Además el IL-6 endógenos controla la regulación de citoquinas inflamatorias el IL-1 y TNF-α, actuando y preservando las respuestas inflamatorias destructivas. Similarmente a otras citoquinas, la producción de IL-6 es tan bien suprimida por GC. En los cerdos, los niveles de IL-6 aumentan después de la administración de LPS (Llamas et al., 2006c).
Las interleuquinas más importantes de la inmunidad innata son las sintetizadas por los macrófagos (IL-1, IL-6 e IL-12), y no sólo tienen efecto a acción local sino que tienen un efecto general sobre el organismo (Figura 16). Además, preparan la respuesta adaptativa actuando sobre los linfocitos (Porras y col., 2008).
Factor de necrosis tumoral
El TNF tiene características múltiples, como IL-1 existe en dos formas moleculares el TNF-α y TNF-β, en ambos casos con un peso molecular de aproximadamente 17 kDa (Llamas et al., 2006c). El TNF-α previamente llamada “caquectina”, es sintetizado por diversos tipos celulares, como macrófagos, monocitos, queratinocitos, linfocitos T y B, células NK, neutrófilos, astrositos y células endoteliales (Talamás, 2005). Linfotoxinas o TNF-β es exclusivamente producida por la activación de linfocitos T y B (Llamas et al., 2006c).
Su presencia trae como consecuencia efectos muy diversos, dado que modula la expresión genética de factores de crecimiento, citoquinas, factores de transcripción, receptores celulares y proteínas del huésped contra infecciones por bacterias gramnegativas (LPS). Es un mediador tanto de la inmunidad natural como de la adquirida y, de hecho, constituye un eslabón entre las respuestas de inmunidad específica y de inflamación aguda (Talamás, 2005). Cuando un animal de experimentación se expone al TNF de forma crónica, éste induce las alteraciones metabólicas características de la caquexia, estado que se distingue por la pérdida de células musculares y adipositos (Talamás, 2005). La actividad de TNF corresponde con el IL-1, como en el caso de la IL-1 la TNF-α pueden inducir temperatura directa vía estimulación de prostaglandinas (PG) o indirectamente por la liberación IL-1, TNF-α también tiene una importante propiedad inflamatoria con IL-6 e IL-1, que es la inducción de proteínas de fase aguda por el hígado. Evidencias han demostrado que TNF-α interactúan indirectamente con el CNS, mecanismos vía leptina (Llamas et al., 2006c).
IL-1 IL-6 Y TNF- Α
La mayoría de las citoquinas pro-inflamatorios, IL-1, IL-6 y TNF-α, tienen múltiples fuentes blanco y múltiples funciones (Cuadro 4), regulan no sólo el proceso inflamatorio a un nivel local, también regulan una variedad de repuestas del sistema nervioso central (CNS), incluyendo cambios en la actividad neuroendócrina. TNF-α es el primero por aparecer en los eventos inflamatorios, estimulando la producción de ambos IL-1 y IL-6. Similarmente, IL-1 estimula ambos TNF-α y IL-6, en contraste, IL-6 ejerce sus efectos anti-inflamatorio e inmunosupresivo, actuando como un inhibidor de la producción de ambos de otras citoquinas. Adicionalmente, las tres citoquinas pueden estimular su producción en una forma autócrina/parácrina (Llamas et al., 2006c).
La IL-1, IL-6 y TNF-α, son responsables para la inducción de la respuesta de la fase aguda hepática, inducción de la temperatura y comportamientos de enfermedades, la activación de B, T y células NK, inducción del IL-2 en células T y la estimulación del eje HPA (Llamas et al., 2006c).
Muchas citoquinas incluyendo el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), IL-1α, y IL-6 son constituyentes expresados por el epitelio intestinal y pueden tener un papel en el sistema basal de las células inmunes dentro de la mucosa, en las células epiteliales de crecimiento y en la homeostasis. Otras citoquinas, como IL-8, IL-1β, y TNF-α son también expresados por las células epiteliales normales pero son marcadamen- te aumentados en la respuesta en la infección por microorganismos (Pié et al., 2004).
Las citoquinas pro-inflamatorias como la TNF-α y el IL-1β alteran los ritmos cardiacos, y son también involucradas en la regulación fisiológica del sueño. Ambos también comparten importantes propiedades pro-inflamatorias como la inducción de cambios en la actividad sintética del hígado (Llamas et al., 2006a).
Las citoquinas como IL-1, IL-6, y TNF-α, activa el sistema inmunológico y altera los procesos metabólicos en los animales (Williams et al., 1997; Cisneros, 1999; 2000; Harris, 2000; Johnson et al., 2001; Obled, 2002; Liu et al., 2003), estas son monoquinas primarias involucradas con una menor productividad (Cuadro 5) (Klasing y col., 1995).
El TNF-α también provoca agregación y activación de neutrófilos, conduciendo a una respuesta aumentada de estas células a otros mediadores, y la liberación de enzimas proteolíticas de las células mesenquimales, de esta manera contribuyen al daño tisular (Nazará, 1996). La reducción en el consumo voluntario de alimento es asociada con una descarga de IL-1-inducida por la hormona liberadora de corticotropina (corticotropin-releasing hormone CRH) y IL-8, que sirve como un estimulante de la proteína del hipotálamo lateral (Williams et al., 1997; von Borell, 2001). Metabólicamente, la administración de citoquinas (IL-1, TNF-α) induce la anorexia, deprime la síntesis proteica, y estimula la degradación proteica en el músculo esquelético (Williams et al., 1997; Cisneros, 1999; 2000; Johnson et al., 2001; Obled, 2002), además del incremento de la lipólisis en tejido adiposo y disminuye la síntesis de triglicéridos en hígado y un aumento en la excreción de nitrógeno (Johnson et al., 2001). A nivel de cerebro produce anorexia y letargia además de aumentar la termogénesis (Cisneros, 1999; 2000; Obled, 2002). Además de calcemia a expensas de los huesos <>, consecuente todo ello con la actuación de las citoquinas pro-inflamatorias (Santomá y Pontes, 2006) (Figura 17).
La baja tasa de crecimiento corporal y la eficacia de utilización del alimento en los animales desafiados anti- génicamente está debido en parte a su bajo consumo de alimento (Williams et al., 1997; Cisneros, 1999; 2000; Obled, 2002; Liu et al., 2003); sin embargo, otros cambios metabólicos también mediados por citoquinas juegan un papel porque la administración de un antígeno no patógeno (lipopolisacárido) reduce la ganancia corporal y la ganancia: alimenticia. Estos cambios metabólicos incluyen el aumento de la degradación de proteína del músculo esquelético, la disminución de la síntesis de proteína del músculo esquelético, aumento del tamaño del hígado y síntesis de proteína del corazón, y aumenta la resorción del hueso (Williams et al., 1997; Johnson et al., 2001). Las citoquinas median estas alteraciones en la síntesis de proteínas del músculo esquelético y degradación por la disminución de la liberación de las hormonas anabólicas como la somatotrópica y el factor de crecimiento insulínico (IGF-1), el aumento catabólico (glucocorticoides) liberación de la hormona, y por la inhibición directa del músculo proteolítico inhibidor calpastatin. Además, la atrofia del timo es asociada con la liberación de las citoquinas puede producir que disminuya la liberación de la hormona somatotrópica como péptidos del timo la timosina α-1 disminuyendo la liberación de somatostatina del hipotálamo (Figura 18) (Williams et al., 1997; Harris, 2000).
Las diferencias en la cinética de proteína del músculo durante la sepsis entre músculos compuestos de fibras de contracciones rápidas y fibras de contracciones lentas podrían ser de importancia. En los recientes años, se han seleccionado a los cerdos para la producción de carne para una velocidad máxima de crecimiento, porque los cerdos seleccionados para una velocidad de crecimiento máximo tiene una proporción mayor de músculos que contienen músculos de contracciones rápidas vs., los músculos de contracciones lentas, los efectos de citoquinas en el crecimiento de tejido músculos son potencialmente más deletéreos en los magros, los genotipo más modernos (Johnson et al., 2001).
Se presentan varios efectos inmunológicos y metabólicos importantes de estas moléculas en el cuadro 6. Los cambios metabólicos inducidos por estas moléculas son la homeostasis en naturaleza y así los nutrientes que habrían ido hacia el crecimiento y la acreción de los músculos esqueléticos van a apoyar los sistemas de defensa del huésped, que en este momento es de prioridad más alta. Porque la acreción de la proteína eficaz rápida es una meta de producción en el cerdo y las citoquinas inflamatorias tiene los efectos profundos en la acreción de la proteína (Johnson et al., 2001).
El período de bajo consumo de alimento después del destete también causa una respuesta inflamatoria en el tracto gastrointestinal que inicia en la función y respuesta inmune. Las investigaciones han demostrado que la expresión de los genes de las citoquinas pro-inflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-α mRNA aumenta en los 2 días posteriores al destete, momento en que la altura de las vellosidades, la profundidad de las criptas y las actividades específicas de las enzimas intestinales están más afectadas (Pié et al., 2004; Pluske, 2005).
El destete se asocia con el incremento de la concentración de IL-1 en plasma en sangre en lechones. Finalmente se incrementa la concentración en plasma de fibrinógeno, en las proteínas de la fase aguda de la inflamación y se incrementa las concentraciones de proteasa en los tejidos intestinales. Después de estos 2 días del post- destete los niveles de mRNA de las citoquinas regresan a los niveles como en pre-destete con la excepción de los niveles de TNF-α mRNA en el intestino distal, para quedar en niveles altos (Pié et al., 2004). El destete, al menos en la primera semana, está asociado a una sobreregulación de ciertos genes de expresión de las citoquinas, que influyen en el consumo de alimento y muy probablemente contribuyen a los desórdenes funcionales que favorecen la diarrea, aunque el mecanismo(s) exacto de este proceso todavía no ha sido completamente establecido (Pluske, 2005).
El tracto gastrointestinal constituye una extensa superficie en la que se produce un contacto íntimo entre el organismo y las substancias de la dieta, microorganismos, parásitos y toxinas exógenas. El intestino permite el paso de sustancias a la circulación sistémica, pero al mismo tiempo excluye compuestos patógenos (Spreeuwenberg, 2002; Alzola, 2002). El tracto gastrointestinal tiene múltiples mecanismos de defensa inespecíficos e inmunológicos. Los mecanismos no específicos influyen en la producción de ácidos gástricos, peristaltismo, capa mucosa, estrecha unión entre las células epiteliales, proteolisis, resistencia contra la colonización por bacterias patógenas y el eje intestino hepático. La defensa inmunológica del intestino delgado incluye la producción de inmunoglobulinas secretoras, células M y linfocitos (Spreeuwenberg, 2002).
Citoquinas anti-inflamatorias
Otras citoquinas son conocidas por propiedades anti- inflamatorias y por eso controlan las respuestas de las citoquinas pro-inflamatorias bloqueando estas respuestas o suprimiendo su intensidad. Estas citoquinas inflamatorias tienen la habilidad de suprimir la síntesis de IL-1, TNF y otras citoquinas en la inmunidad periférica y células no inmunes. Por eso son relevantes para la regulación de la respuesta de la fase aguda, las mayores citoquinas anti-inflamatorias incluyen IL-1ra, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13 y factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β, transforming growth factor). Estos mediadores anti-inflamatorios son producidos en la conjugación con citoquinas pro-inflamatorias y por lo tanto su producción puede ser estimulada por la administración de LPS. Está conocido que el resultado final de las enfermedades están determinadas por la balanza entre los efectos de citoquinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias (Llamas et al., 2006c).
Artículo publicado en
Los Porcicultores y su Entorno Vol. No. 82
