Una estrategia para mejorar la eficiencia terapéutica
Dra. Paulina Estrada Cárdenas
[email protected]
M.C. Karen C. Leal Bustillos
[email protected]
Departamento de Investigación y Desarrollo PECUARIUS LABORATORIOS
RESUMEN
La tilosina y fosfomicina son dos antibióticos comúnmente empleados en medicina veterinaria para el tratamiento de enfermedades infecciosas. La fosfomicina, es conocida por presentar interacciones farmacodinámicas, lo que le permite establecer sinergia con algunos antibióticos. Se estudió la combinación farmacéutica de fosfomicina y tilosina in vitro, en una formulación empleando microorganismos de interés clínico. Se encontró que la combinación de estos antibióticos presenta una interacción sinérgica, mejorando la potencia antibiótica, permitiendo así reducir la dosis terapéutica de cada uno de los fármacos.
1. Introducción
El uso de antibióticos durante el crecimiento y desarrollo de animales de cría intensiva es una práctica común empleada por décadas, que ha permitido el incremento en la producción de proteína de origen animal y reducido las pérdidas económicas asociadas a la presencia de enfermedades (Silver, 2017). Debido al problema creciente de desarrollo de resistencia bacteriana, señalado por la Organización Mundial de Sanidad Animal (OMSA) como una de las principales amenazas a la salud animal (Laxminarayan, 2022; Murray et al., 2022), es de relevancia la búsqueda de alternativas terapéuticas que permitan un manejo eficaz y disminuyan la probabilidad del desarrollo de resistencia bacteriana.
En este sentido, la fosfomicina resulta una opción viable por su capacidad de establecer sinergia con algunos antibióticos lo que podría permitir una mayor eficacia y potencia terapéutica (Dijkmans et al., 2017; Falagas et al., 2016; Michalopoulos et al., 2011). La tilosina, por su parte, es un macrólido con efecto bacteriostático, utilizado principalmente en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Grampositivas y Micoplasmas (Fuentes Hernandez, 2022).
El uso combinado de fosfomicina y tilosina ha sido evaluado en algunos estudios in vivo, en los que se ha encontrado un efecto sinérgico que permite la disminución de la mortalidad, incremento en la ganancia de peso, mejora de la conversión alimenticia y reducción de las lesiones de origen infeccioso (Barbour et al., 2010; Fuentes Hernandez, 2022; Mahmoud E. et al., 2013).
La fosfomicina y tilosina, tanto en aves como en cerdos, son ampliamente utilizadas para el tratamiento de enfermedades, administrándose a través del alimento, agua o por vía parenteral (Falagas et al., 2016; Lewicki et al., n.d.; Mahmoud E. et al., 2013). Sin embargo, la evaluación profunda de su interacción farmacodinámica permite comprender cómo estos dos fármacos se potencian, determinando su efecto para el diseño racional de fármacos y estrategias terapéuticas que contribuyan a un mejor manejo de las infecciones, así como a la reducción de las dosis y toxicidad de los fármacos.
2. Materiales y métodos
Para el ensayo in vitro se emplearon cepas de Escherichia coli (ATCC 10536), Klebsiella pneumoniae (ATCC 10031), Staphylococcus aureus (ATCC 6538), y Enterococcus hirae (ATCC 1054). Se desarrollaron curvas de dosis-respuesta para tilosina tratrato (TT), fosfomicina cálcica (FC) y la combinación de los antibióticos en solución (CA, combinación antibiótica) 1:1 (v/v) con cada uno de los cuatro microorganismos, empleando diferentes dosis para la determinación de los parámetros de eficacia máxima (Emax), dosis efectiva 50, 70 y 90 (ED50, ED70 y ED90, respetivamente), valor de la pendiente y de correlación. Así mismo, se determinaron las interacciones farmacodinámicas a través de isobologramas y se estimó el valor del índice de reducción de dosis (DRI, siglas en inglés).
2.1. ENSAYO DE DOSIS-RESPUESTA
Los ensayos de dosis respuesta, fueron realizados de acuerdo con lo establecido en la guía para micro dilución en caldo del Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad contra antimicrobianos (EUCAST) (EUCAST Reading Guide for Broth Microdilution, 2024), y Bellio et al., (2021), con algunas modificaciones. La relación dosis-respuesta fue evaluada de forma individual para TT, FC y CA 1:1, con cada uno de los microorganismos empleados, utilizando como respuesta el porcentaje de inhibición bacteriana. Para el análisis y estimación de parámetros, se empleó la ecuación de efecto medio (T. C. Chou, 2006, 2010; T.-C. Chou & Talalay, 1977). Mientras que la construcción de las gráficas se realizó con GraphPad Software, Inc.
3. Resultados y discusión
Las curvas dosis-respuesta de TT, FC y CA 1:1 contra S. aureus, E. hirae, E. coli y K. pneumoniae fueron analizadas de forma comparativa. Los resultados son mostrados en la tabla 1. En todas las evaluaciones se alcanzó una eficacia máxima (Emax) del 100% ya que en todos los casos se logró la inhibición total del crecimiento de S. aureus, E. hirae, E. coli y K. pneumoniae con TT, FC y CA 1:1. En S. aureus y E. hirae, aunque la Emax. de TT, FC, CA 1:1 fue igual al obtenerse una inhibición total en todos los casos, se encontraron diferencias en los valores de ED50, ED70 y ED90 que indican que la potencia de TT y CA 1:1 es similar, mientras que la FC presentó una potencia antimicrobiana menor, lo que indica que una mayor cantidad de antibiótico sería requerida para alcanzar un efecto similar al de TT y CA 1:1 en S. aureus y E. hirae.
En contraste, en las evaluaciones realizadas empleando E. coli y K. pneumoniae como microorganismos de prueba, se encontró que la solución de combinación antibiótica 1:1 de tilosina tartrato con fosfomicina cálcica presenta una mayor potencia antibacteriana in vitro en comparación con los fármacos (tilosina tartrato y fosfomicina cálcica) administrados de manera individual, alcanzando el 50% de inhibición bacteriana a una menor dosis (tabla 1).
En el campo veterinario, la fosfomicina y tilosina son dos antibacterianos ampliamente utilizados para el tratamiento de infecciones en aves y cerdos. La fosfomicina es un antibiótico de amplio espectro eficaz contra bacterias Grampositivas y Gramnegativas como S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, y diferentes especies de Enterococcus (Michalopoulos et al., 2011; Soledad Pérez et al., 2014), mientras que la tilosina es efectiva en el tratamiento de infecciones causadas principalmente por Grampositivas y Micoplasma, ya que comúnmente bacterias Gram‑negativas como E. coli y Salmonella sp. Suelen ser resistentes (Papich, 2016).
Considerando que ambos antibióticos presentan diferencias en sus espectros antimicrobianos y efectividad, el uso combinado de estos antibióticos en formulaciones diseñadas racionalmente representa diferentes ventajas como la ampliación del espectro antimicrobiano y el incremento de la potencia antibiótica, en comparación con la administración separada de los fármacos. Así mismo, el uso combinado podría contribuir a reducir el desarrollo de resistencia bacteriana, lo que actualmente es considerado un problema creciente (Laxminarayan, 2022; Murray et al., 2022).
El uso combinado de antibióticos debe de sustentarse en los beneficios alcanzables derivados de sus interacciones farmacodinámicas como el sinergismo o la aditividad. De acuerdo con esto, la farmacodinamia de la combinación antibiótica 1:1 de tilosina tartrato y fosfomicina cálcica (CA 1:1), fue evaluada a través de la construcción de isobologramas. Se encontró que existe una interacción sinérgica entre la fosfomicina de calcio y la tilosina tartrato, empleadas en combinación en la solución de CA 1:1, al evaluarse con E. coli, E. hirae y K. pneumoniae en fracciones activas de 0.5, 0.75 y 0.9 (figura 1B, 1C y 1D). Mientras que contra S. aureus la CA 1:1 presentó más bien un efecto aditivo (figura 1A).
La fosfomicina y tilosina son dos antimicrobianos con mecanismos de acción diferentes. La fosfomicina que ejerce una actividad bactericida actúa como análogo estructural del fosfoenolpiruvato, esencial para la síntesis de componentes de la pared celular (Dijkmans et al., 2017), mientras que la tilosina es capaz de unirse de forma reversible a la subunidad 50 S ribosomal inhibiendo el proceso de elongación en la síntesis de proteínas, actuando así, como un bacteriostático (Papich, 2016). Es probable que al igual que con otros antibióticos, la interacción sinérgica y aditiva entre fosfomicina y tilosina se deba a una complementariedad de mecanismos (Wang et al., 2019).
Por otro lado, el uso de combinaciones farmacéuticas que presentan efectos sinérgicos o aditivos puede conducir a una reducción de la dosis de cada fármaco individual; la estimación del índice de reducción de dosis (DRI, siglas en ingles), permite estimar a un determinado nivel de efecto, cuántas veces puede reducirse la dosis de cada fármaco cuando son empleados en combinación, lo que puede contribuir a la disminución de efectos tóxicos o no deseados derivado del uso de estos fármacos. El DRI, se estimó tanto para tilosina como para fosfomicina en la solución de combinación antibiótica 1:1 (CA 1:1) valorada en S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, y E. hirae.
Los resultados indicaron que, en todos los casos evaluados, el uso de la CA 1:1 permite una reducción significativa de la dosis de cada uno de los fármacos al ser empleados en combinación (tabla 1). Notablemente, contra E. coli, se estimó una reducción de la dosis de tilosina de hasta 12.57 veces, mientras que para fosfomicina la reducción de la dosis fue de 2.29 veces a una fracción activa de 0.5. Mientras que contra K. pneumoniae, la reducción de la dosis de tilosina fue de 3.84 veces y de fosfomicina de 11.47, esto indica que el uso combinado de estos antibióticos a través de formulaciones diseñadas racionalmente puede contribuir a diferentes beneficios terapéuticos.
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Conclusión
La fosfomicina y tilosina son dos antibióticos de amplio espectro, comúnmente empleados en medicina veterinaria. El uso de éstos en combinación a partir de una solución de combinación antibiótica 1:1 demostró una mayor potencia antibiótica en comparación con el uso de cada fármaco por separado contra S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, y E. hirae. En concordancia, la actividad sinérgica entre fosfomicina y tilosina fue probada. Por otro lado, a través del índice de reducción de dosis (DRI) se demostró que el uso combinado de fosfomicina y tilosina en soluciones farmacéuticas diseñadas racionalmente favorece la reducción de la dosis tanto para fosfomicina como para tilosina cuando son empleados en combinación.
Artículo publcado en “Los Avicultores y su Entorno Febrero Marzo 2026“
