Buenas prácticas de fabricación de medicamentos. II

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Mvz. Oscar Alberto Mendoza Martínez
Consultor Independiente sobre Asuntos Regulatorios.
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A. Introducción

Los medicamentos son herramientas que se usan para tratar enfermedades y restaurar la salud de las personas y los animales, por lo que es necesario tener la certeza de que son seguros y eficaces, es por ello que la normativa aplicable a su proceso de fabricación es muy estricta.

Las Buenas Prácticas de Fabricación, Buenas Prácticas de Manufactura o Normas de Correcta Fabricación, son una serie de lineamientos que buscan establecer los estándares de calidad mínimos que deben cumplirse durante todas las etapas del proceso de fabricación para garantizar la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos(1-4).

B. Objetivo

Describir brevemente y de manera general los puntos más importantes para el cumplimiento de las Buenas Prácticas en los establecimientos que fabrican medicamentos y su aplicación en los productos de uso veterinario.

C. Metodología

Se realizó una revisión bibliográfica donde se consultó la normativa mexicana en materia de buenas prácticas de fabricación de medicamentos, y las guías publicadas por organismos internacionales (ICH, VICH) y por autoridades de tres países (Canadá, España y México).

En una primera parte de este trabajo se incluyeron todos los apartados que van desde la introducción hasta la limpieza y sanitización en los establecimientos que fabrican medicamentos.

En esta segunda parte se verá todos los puntos que conlleva el proceso de fabricación.

7. FABRICACIÓN

Los establecimientos deben tomar medidas para mantener la integridad de los medicamentos que fabrican a lo largo de todas las etapas involucradas en su fabricación, desde la recepción de la materia prima hasta la distribución del producto terminado(5, 6).

Estas medidas deben estar documentadas para asegurar que todos los procesos están claramente definidos, se monitorean y evalúan sistemáticamente, además son útiles para demostrar que los productos fabricados cumplen con las especificaciones de calidad establecidas(8).

7.1 Materias primas y otros insumos

Los criterios y especificaciones para la selección, aprobación y auditoría de los proveedores de las materias primas deben encontrarse documentados por escrito(5-8). Una vez que ingresa, la materia prima estará bajo cuarentena hasta que el personal de control de calidad autorice que es apta para utilizarse en el proceso de fabricación(6, 8).

Antes de mezclar la materia prima de nuevo ingreso con la existente, se debe confirmar su identidad para evitar confusiones y la contaminación cruzada, por lo que debe haber procedimientos que permitan identificar el contenido de cada contenedor(8).

7.2 Fabricación

Debe haber documentos maestros que sirvan para generar los documentos de trabajo, es decir los expedientes o protocolos de fabricación por cada producto y tamaño de lote a fabricar(6-8). Además, los expedientes de fabricación deben ser conservados por lo menos seis años o un año después de la fecha de caducidad del lote, cualquiera que sea más prolongado(5,6).

CUADRO 7. Elementos de los expedientes de fabricación de medicamentos.

1. Orden e instrucciones de producción.
2. Número de lote del producto.
3. Número de lotes y cantidades surtidas de todos los materiales incluidos en la fórmula.
4. Fechas y horas de inicio y término de las etapas más importantes de la producción.
5. Identificación del operador.
6. Registros de la supervisión.
7. Establecimiento de los requisitos cualitativos y cuantitativos para la aceptación del producto.
8. Registro de los controles en proceso con los resultados obtenidos e identificación de las personas que los realizaron.
9. Registro de los controles de proceso.
10. Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas de producción.
11. En caso de que haya desviaciones de las instrucciones del proceso de fabricación, éstas deben registrarse, investigarse y evaluarse para poder liberar el lote.
12. Cada expediente debe estar firmado de conformidad por el MVRA o persona calificada que certifique que el producto cumplió las Buenas Prácticas de Fabricación.

Fuente: Adaptado a partir de AEMPS, SENASICA (2018), NOM-059-SSA1-2015 y Health Canada (2018).

7.3 Acondicionamiento y etiquetado

Al igual que para los procesos de fabricación debe haber documentos maestros que sirvan para generar los documentos de trabajo en el proceso de acondicionamiento, es decir, los expedientes de acondicionamiento(6, 7).

CUADRO 8. Elementos de los expedientes de acondicionamiento.

1. Orden e instrucciones de acondicionamiento.
2. Número de lote del producto.
3. Número de lote y cantidad de producto a granel.
4. Número de lote y cantidades de los materiales de envase y empaque.
5. Conciliación de los materiales de envase y empaque para poder determinar la cantidad utilizada, su envío a destrucción y los materiales devueltos.
6. Fecha y hora de inicio y término de las etapas de acondicionamiento.
7. Identificación del operador.
8. Registros de supervisión.
9. Registros de los controles en proceso con los resultados obtenidos, y la identificación de las personas que lo realizaron.
10. Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas del acondicionamiento.
11. En caso de que haya desviaciones de las instrucciones del acondicionamiento, éstas deben registrarse, investigarse y evaluarse para poder liberar el lote.
12. Condiciones de almacenamiento, precauciones especiales para la manipulación.
13. Cada expediente debe estar firmado de conformidad por el MVRA o la persona calificada que pueda certificar que el producto fue acondicionado cumpliendo las Buenas Prácticas de Fabricación.

Fuente: Adaptado a partir de AEMPS, SENASICA (2018), NOM-059-SSA1-2015 y Health Canada (2018).

Los expedientes de acondicionamiento para cada producto registrado y por un tamaño de lote estimado deben contener las instrucciones y el registro de las actividades que se hacen para acondicionar los productos de acuerdo a lo establecido en su respectivo registro o autorización(6, 7). Además, durante la ejecución de las operaciones de acondicionamiento se deberán tomar medidas para minimizar los riesgos de contaminación cruzada, confusión o sustitución del producto(5).

Los materiales empleados para el acondicionamiento deben manipularse bajo condiciones que eviten la contaminación del producto durante su envasado y deben protegerlo de las condiciones externas y no influir sobre sus propiedades. El embalaje final debe considerar la naturaleza del producto, los factores ambientales, el tiempo y los medios de transporte a los que estará sometido el producto(5, 6).

Los recipientes utilizados para el envasado primario del producto deben estar limpios, y después de ser llenados y cerrados deberán etiquetarse lo más rápido posible para disminuir el riesgo de confusiones o errores(5).

Toda la información impresa o grabada en los materiales de acondicionamiento debe ser nítida y resistente al deterioro o borrado, además debe cumplir con las especificaciones establecidas por la legislación correspondiente(5, 6).

7.4 Liberación de producto terminado

Los productos terminados permanecerán en cuarentena hasta que el Departamento de Control de Calidad apruebe formalmente su liberación para su distribución y comercialización, ya que durante este periodo se realizan las pruebas para comprobar que el producto cumple con las especificaciones establecidas(5, 6).

7.5 Almacenamiento y distribución

Todos los insumos empleados en cada una de las etapas del proceso de fabricación deben almacenarse de manera que se evite su contaminación, además su organización en los almacenes deberá facilitar su uso de acuerdo al sistema de primeras entradas y primeras salidas(6, 7). El almacenamiento de los medicamentos debe evitar que se derramen, rompan, mezclen o contaminen contaminen, además nunca deberá colocarse en el suelo. Además, se deberán inventariarse periódicamente y ejecutar controles, poder llevar un control cuando la vida útil remanente del producto sea de tres meses para poder retirar de las existencias vendibles a los que estén en su último mes de vida útil(7).

Como se ha podido apreciar, todos los eslabones de la cadena de fabricación de medicamentos están debidamente documentados, por lo que la distribución no es la excepción, de manera que debe haber documentos que registren esta etapa para poder conocer la localización real del producto(6, 7).

CUADRO 9. Elementos de los registros de distribución de medicamentos

1. Fecha del envío.
2. Nombre y forma farmacéutica de los medicamentos.
3. Número de lote.
4. Fecha de caducidad.
5. Cantidad suministrada.
6. Nombre y dirección del proveedor y del punto de entrega.
7. Condiciones de transporte y almacenamiento.

Fuente: Adaptado a partir de SENASICA (2018) y la NOM-059-SSA1-2015.

Los productos deben transportarse en contenedores perfectamente identificados que protejan su integridad física, además deberán estar identificados y cumplir con lo establecido en la orden de compra o los documentos de embarque(11, 8).

Los vehículos para transportar el producto no deberán representar riesgos de contaminación cruzada para cada uno de los cargamentos, y en caso de que se requieran condiciones ambientales específicas deberán proporcionarlas(6).

7.6 Trazabilidad

El objetivo de la trazabilidad es poder rastrear la procedencia y el destino de los productos a lo largo de toda la cadena de fabricación, para lo cual deberá haber registros que identifiquen a los proveedores, las materias primas, los insumos empleados, los productos intermedios, el material para el acondicionamiento, el producto terminado, los canales de distribución, el destino final(6).

7.7 Validación

Los procesos, la limpieza, los métodos analíticos y los sistemas computacionales deben ser validados para demostrar que la fabricación cumple las características de funcionalidad, consistencia y robustez para asegurar la calidad de los medicamentos(7).

La validación debe efectuarse de acuerdo a protocolos previamente establecidos, para lo cual los establecimientos deben contar con un plan maestro de validación(6, 7).

CUADRO 10. Elementos del plan maestro de validación.

1. Política de validación.
2. Estructura organizacional para las actividades de validación.
3. Responsabilidades.
4. Comité de validación o su equivalente.
5. Listado de las instalaciones, equipos,
sistemas, métodos y procesos a validar.
6. Formatos a emplear para los protocolos y reportes.
7. Matriz de capacitación y calificación al personal.
8. Control de cambios.
9. Referencia a los documentos que aplican.
10. Métodos analíticos.
11. Sistemas críticos.
12. Equipo de producción y acondicionamiento.
13. Procedimiento o métodos de limpieza y/o sanitización.
14. Procesos de producción y acondicionamiento.
15. Mantenimiento del estado validado.
16. Programa de actividades.

Fuente: Adaptado a partir de la NOM-059-SSA1-2015.

La validación de procesos se realiza de manera prospectiva y retrospectivamente bajo un enfoque de gestión de riesgos de calidad(6, 7). En la Guía Q9 publicada por la ICH se describe a detalle este enfoque.

El objetivo de validar la limpieza es demostrar la efectividad de los procedimientos de limpieza e higiene, de manera que los protocolos deben describir el equipo, el procedimiento, los materiales, los parámetros, los métodos analíticos y las muestras necesarias para supervisar y controlar los niveles de limpieza aceptables(7, 13).

Para validar los métodos analíticos se pueden consultar los procedimientos establecidos por la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos o las guías publicadas por la ICH (Q2) o VICH (GL1, GL2).

7.8 Actividades subcontratadas

Todas las actividades o servicios subcontratadas deben estar alineadas a la normativa vigente y las especificaciones del registro o autorización del producto, para lo cual debe haber contratos que establezcan las responsabilidades de cada una de las partes involucradas(9).

Para la elaboración y revisión del contrato debe participar personal especializado que conozca la naturaleza de las actividades subcontratadas, tecnología farmacéutica, análisis y las Buenas Prácticas de Fabricación para poder establecer las condiciones para la ejecución de cada etapa de la actividad contratada y los procedimientos para su auditoría(5-7).

El contratante debe evaluar la competencia del contratado para asegurar que las actividades subcontratadas se realizan con éxito y cumplen con las Buenas Prácticas de Fabricación, para lo cual deberá darle al contratado toda la información, materiales y productos necesarios para estas actividades(5-7).

El contratado no debe subcontratar ninguna de las actividades establecidas o hacer cambios que estén fuera de las especificaciones del contrato sin una evaluación y autorización previa(5-7).

Nota del autor: Respecto a las «buenas prácticas de fabricación de medicamentos», el autor sostiene que gran parte de este trabajo se hizo antes de que se publicara la actualización al Manual del SENASICA en junio del 2020.

Artículo publicado en Los Avicultores y su Entorno Octubre- Noviembre 2020