MVZ. Oscar Alberto Mendoza Martínez
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Resumen
Este artículo estará integrado por cinco secciones; en la primera se definirán algunos términos relacionados con la estabilidad de los medicamentos, así como los diferentes tipos de estabilidad. En la segunda sección, se describirán los factores que influyen sobre la estabilidad de los medicamentos, mientras que, en la tercera sección, se mencionarán brevemente los mecanismos por los cuales se generan los productos de degradación cuando los medicamentos no son estables. En la penúltima sección, se hablará sobre los estudios de estabilidad que realizan los fabricantes antes de comercializar un medicamento; y en la última sección se discutirá brevemente la relación que existe entre la estabilidad y la fecha de caducidad de los medicamentos.
Finalmente, es importante mencionar que lo que está escrito en este trabajo es aplicable para los medicamentos de uso humano y para los medicamentos de uso veterinario.
Objetivo
Brindar al lector los conocimientos básicos sobre la estabilidad de los medicamentos y su impacto en la calidad, seguridad y eficacia.
Introducción
Definición e importancia de estabilidad de los medicamentos La estabilidad de los productos farmacéuticos (medicamentos, principios activos, excipientes, remedios herbolarios, vacunas, etcétera) se define como la capacidad de mantener las características, especificaciones y propiedades de identidad, potencia y pureza establecidas, durante el periodo de tiempo determinado por el fabricante del producto (2,11,19).
La estabilidad es una característica que impacta directamente sobre la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos (Figura 1) por lo que es un factor que debemos tener en cuenta para obtener el efecto terapéutico deseado.
Figura 1. Factores relacionados con la estabilidad de los medicamentos.
Tipos de estabilidad
Existen tres tipos o categorías principales de estabilidad en los medicamentos: física, química y biológica(11), sin embargo, otros autores también contemplan otros dos tipos de estabilidad: terapéutica y toxicológica(19).
Factores que afectan la estabilidad de los medicamentos
Hay una gran cantidad de factores que deben ser contemplados desde la preformulación hasta la utilización de los medicamentos, porque pueden influir en su estabilidad. Es por eso que es importante conocerlos. Algunos de estos factores están enlistados en el Cuadro 1.
Cuadro 1. Factores relacionados con la estabilidad de los medicamentos.
1. Forma farmacéutica
2. Preformulación
3. Proceso de fabricación
4. Temperatura
5. Humedad
6. Oxígeno
7. Luz
8. pH
Fuente: Loftsson (2014), Sánchez & Barata (2012).
Forma farmacéutica del medicamento
Evidentemente, no es lo mismo una solución inyectable que se administra por vía intramuscular y una tableta diseñada para la liberación controlada del principio activo que se administra por vía oral porque cada forma farmacéutica tiene características particulares en su formulación, fabricación, almacenamiento y administración que pueden influir en la estabilidad del producto final.
Formulación del medicamento
Para formular un medicamento estable y biofarmacéuticamente adecuado, se deben de considerar las propiedades farmacodinámicas, biofarmacéuticas, fisiocoquímicas y la compatibilidad de los excipientes y de los principios activos que se van a utilizar(17).
Cuadro 2. Objetivo de los excipientes.
El objetivo de los excipientes es facilitar la administración del medicamento, protegerlo de la degradación, promover una adecuada liberación para favorecer su biodisponibilidad; por lo que los excipientes elegidos idealmente son aquellos que no interactúan con el principio activo o aquellos que no degraden ni afecten las propiedades del principio activo.
Fuente: Romero y Lozano (2012).
Proceso de fabricación
El proceso de fabricación puede influir en la estabilidad de los medicamentos de diferentes maneras, por ejemplo, cuando el tamaño de partícula es muy pequeño después de la molienda, los excipientes y los principios activos pueden ser mucho más reactivos(19).
Temperatura
Los aumentos de temperatura pueden provocar un incremento en la velocidad de reacción o la velocidad de degradación del medicamento(12, 19).
Algunos medicamentos y la mayoría de las vacunas deben conservarse en temperaturas de refrigeración para mantener poder en sus propiedades, es decir, deben mantener una cadena de frío.
Cuadro 3. Red o cadena de frío.
La red o cadena de frío se define técnicamente como el conjunto de sistemas logísticos diseñados para mantener los productos en condiciones específicas de temperatura ininterrumpidas, durante su almacenamiento, transporte y distribución.
Se involucra al personal, la infraestructura, los equipos y los procedimientos1 del establecimiento.
Fuente: NOM-059-SSA1-2015, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos.
1Procedimientos: Procedimientos Normalizados de Operación o PNO son documentos escritos que sirven para indicar cómo realizar una operación de manera reproducible.
Humedad
El agua puede influir en la estabilidad de los medicamentos dependiendo si está ligada a la estructura química del principio activo o no; porque si las moléculas de agua se adsorben a la superficie pueden provocar la degradación del medicamento(19).
pH
El pH es uno de los factores más importantes que están relacionados con la estabilidad de los medicamentos porque la mayoría de los mecanismos de degradación de los medicamentos son catalizados por iones hidrógeno (H+) e hidroxilo (OH-)(19).
Oxígeno
La presencia y la concentración de radicales libres pueden provocar la degradación del principio activo y/o de los excipientes del medicamento porque generan reacciones de oxidación(12,19).
Luz
En la industria farmacéutica se utilizan frascos y/o blisters de colores opacos (ámbar o naranja) para proteger los medicamentos de la luz; porque la luz puede proporcionar la energía necesaria para activar las reacciones de degradación del medicamento y/o de los excipientes(12,19).
Productos y mecanismos de degradación de los medicamentos
Los productos de degradación son aquellas sustancias que se producen a partir de reacciones químicas irreversibles que pueden aparecer cuando los medicamentos son inestables(19). Los productos de degradación no son deseables porque no tienen efectos terapéuticos y pueden presentar riesgos de toxicidad para los pacientes (personas o animales).
Los mecanismos por los que se obtienen los productos de degradación de los medicamentos pueden clasificarse tal y como se muestra en la Figura 4.
Degradación química
La degradación química se puede asociar con la pérdida de potencia y calidad de los medicamentos(13,19). En la Tabla 2 se describen brevemente algunos de los mecanismos de degradación química más importantes.
Las reacciones de degradación pueden ser de orden cero, de primer, segundo o tercer orden(12,19), sin embargo, estas reacciones no serán descritos en este trabajo porque para explicarlas se requiere emplear vocabulario técnico mucho más especializado y complejo que excede los objetivos de este trabajo.
Degradación física
Los mecanismos de degradación física de los principios activos y/o excipientes del medicamento incluyen la formación de polimorfos, cristalización, evaporación y adsorción(19). En la Tabla 3 se describen brevemente estos mecanismos.
Estudios de estabilidad
El objetivo de los estudios de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la calidad del medicamento se modifica con el tiempo bajo la influencia de factores ambientales como temperatura, humedad y luz; además también son útiles para determinar la vida de anaquel y dar recomendaciones sobre las condiciones de almacenamiento del producto(9,10,14,19).
Normativa
Los fabricantes que quieran comercializar un medicamento deben presentar los resultados de los estudios de estabilidad de los principios activos y del producto terminado que han realizado antes de solicitar el registro o autorización del producto; es por ello que existen organismos internacionales especializados que elaboran guías para la que los fabricantes puedan evaluar la estabilidad de sus productos. La ICH está enfocada en los medicamentos de uso humano(9), mientras que la VICH se encarga de los medicamentos de uso veterinario(23).
En la Tabla 4 se muestran las guías en materia de estudios de estabilidad que han sido publicadas tanto por la ICH como por la VICH.
En México, los estudios estabilidad para medicamentos de uso humano tienen su fundamento legal en la Ley General de Salud, el Reglamento de Insumos Sanitarios(15); la NOM-059-SSA1-2015, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos(1); la NOM-073-SSA1-2015 Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios(2); mientras que la evaluación de la estabilidad de los medicamentos de uso veterinario está sustentada en el Reglamento de la Ley Federal de Sanidad(16); y la NOM-012-ZOO-1993 (que a su vez refiere a la NOM-073-SSA1-2015)(4).
Zonas climáticas
Como vimos anteriormente, hay factores del medio ambiente (temperatura y humedad) que influyen en la estabilidad de los medicamentos, es por eso que cuando se desarrollen e interpreten los estudios de estabilidad los fabricantes deben tener en cuenta la zona climática del lugar donde se realicen.
Para estos efectos, se reconocen cuatro zonas climáticas (I, II, III y IV) que se encuentran distribuidas tal y como se muestra en la Figura 5.
Como podemos ver en la Figura 5, México está clasificado en la Zona Climática II, mientras que en la Tabla 5 se muestran las características de cada una de las zonas climáticas.
Plazos y condiciones para los estudios de estabilidad
Hay algunas condiciones y plazos que se deben cumplir para realizar los estudios de estabilidad que permiten categorizarlos en acelerados, intermedios y a largo plazo (o a tiempo real); sin embargo, cada uno de estos estudios tiene sus particularidades porque no duran lo mismo, se realizan bajo condiciones de humedad y temperatura distintas; además la frecuencia de análisis también es diferente(2).
Cuadro 4. Estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo.
- Estudios de estabilidad acelerada: Están diseñados bajo condiciones que pretenden incrementar la velocidad de degradación química, física y biológica (si aplica) del producto.
- Estudios de estabilidad largo plazo o tiempo real: Están diseñados bajo condiciones definidas por el fabricante (bajo un enfoque de gestión de riesgos) que permiten comprobar que se conservan las propiedades del producto durante su periodo de vida útil.
Fuente: Proyecto de modificación a la NOM-241-SSA-2018, Buenas prácticas de fabricación de dispositivos médicos.
Se sugiere consultar la NOM-073-SSA1-2015 porque los plazos y las condiciones de los estudios de estabilidad también dependen si el fármaco es nuevo o ya es conocido; si se trata de un medicamento nuevo, conocido, genérico o remedio herbolario; el tipo de envase (impermeable, semipermeable); y las condiciones almacenamiento (refrigeración, congelación); entre otras(2).
Programa de evaluación de estabilidades
Los fabricantes deben evaluar continuamente la estabilidad de los productos que comercializan para poder detectar cualquier problema que pueda presentarse durante su vida útil(8,20). Los fabricantes deben contar con los programas para la evaluación de estabilidades por escrito, por lo que en el Cuadro 5 se muestran los elementos mínimos que deben contener.
Cuadro 5. Elementos del programa de evaluación de estabilidades.
1. Número y tamaño de lote.
2. Métodos de prueba físicos, químicos, microbiológicos y biológicos.
3. Criterios de aceptación.
4. Referencias de los métodos de prueba.
5. Descripción del sistema contenedor-cierre
6. Intervalos o frecuencias de las pruebas.
7. Descripción de las condiciones de almacenamiento.
8. Descripción de las condiciones de las pruebas.
9. Orientación de las muestras de prueba.
10. Otras condiciones aplicables al producto.
Fuente: Health Canada (2018), SENASICA (2020).
Vida útil y fecha de caducidad de los medicamentos
La fecha de caducidad indica el fin del periodo de tiempo durante el cual el medicamento conserva las especificaciones establecidas por el fabricante, en otras palabras, el periodo de vida útil(2). El periodo de vida útil, y, por ende, la fecha de caducidad de un medicamento se determina mediante cálculos que emplean fórmulas matemáticas con los datos obtenidos a partir de los estudios de estabilidad tomando en cuenta el envasado y las condiciones de almacenamiento recomendadas para el producto.
Existe la creencia de que es posible utilizar un medicamento tiempo después de la fecha de caducidad que está señalada en el envase, sin embargo, esto NO es recomendable porque hay mayores probabilidades de que la composición y/o estructura química del medicamento sea diferente, y por ende, la probabilidad de que sea menos eficaz e influya negativamente en la salud del paciente y/o del usuario es mayor. Por ejemplo, los antibióticos caducados tienen menos potencia y si son utilizados se corre el riesgo de agravar una infección y favorecer el desarrollo de resistencia porque ya no surten el efecto terapéutico deseado(6,7).
Conclusiones
La estabilidad es una característica que está ampliamente relacionada con la seguridad y eficacia de los medicamentos, por lo que puede influir en la obtención del efecto terapéutico deseado. En el Cuadro 7, se enlistan las claves que resumen los puntos más importantes que fueron desarrollados en este trabajo.
Finalmente, debemos mencionar que es importante mantenernos apegados a los lineamientos establecidos en las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y las Buenas Prácticas de Almacenamiento y Distribución (BPAD) de medicamentos para mantener la estabilidad durante todos los eslabones de la cadena productiva y de suministro de la industria farmacéutica.
Agradecimientos
Quiero expresar mi más sinceros agradecimiento y reconocimiento para el Dr. Pablo Serrano Castañeda, para el I.F. Alejandro Escobar Becerra y el L.F. Francisco Ávila García, por sus valiosas aportaciones y comentarios que ayudaron a mejorar este trabajo.
Referencias
1. DOF, Diario Oficial de la Federación (2016) Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015 Buenas prácticas de fabricación de medicamentos. Publicado el 5 de febrero del 2016.
2. DOF, Diario Oficial de la Federación (2016) Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2015, Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios. Publicado el 7 de junio del 2016.
3. DOF, Diario Oficial de la Federación (2019). Proyecto de Modificación a la Norma Oficial Mexicana NOM-241-SSA1-2018, Buenas prácticas de fabricación de dispositivos médicos. Publicado el 14 de junio del 2019.
4. DOF, Diario Oficial de la Federación (2018) Proyecto de Modificación a la Norma Oficial Mexicana, NOM-012-ZOO-1993, Especificaciones para la regulación de productos químicos, farmacéuticos, biológicos y alimenticios par uso en animales o consumo por éstos. Publicado el 26 de junio de 2018.
5. FDA, Food and Drug Administration (2008) CVM GFI #5 Drug Stability Guidelines [En línea] Disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cvm-gfi-5-drug-stability-guidelines Último acceso: 9 de enero del 2021
6. FDA, Food and Drug Administration (2016) No caiga en la tentación de usar medicinas vencidas. [En línea] Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/special-features/no-caiga-en-la-tentacion-de-usar-medicinas-vencidas Último acceso: 24 de enero del 2021.
7. Gikonyo, D., Gikonyo, A., Luvayo, D., & Ponoth, P. (2019). Drug expiry debate: the myth and the reality. African health sciences, 19(3), 2737–2739. https://doi.org/10.4314/ahs.v19i3.49
8. Health Canada (2008). Good manufacturing practices guide for drug products (GUI-0001) [En línea] Disponible en: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/compliance-enforcement/good-manufacturing-practices/guidance-documents/gmp-guidelines-0001/document.html Último acceso; 4 de febrero del 2021.
9. ICH, International Cooperation Harmonisation. Quality guidelines. [En línea] Disponible en: https://www.ich.org/page/quality-guidelines Último acceso: 28 de enero del 2020
10. ICH, International Cooperation Harmonisation Stabilty testing of new drug substances and products Q1A (R2) [En línea] Disponible en: https://database.ich.org/sites/default/files/Q1A%28R2%29%20Guideline.pdf Último acceso: 28 de enero del 2020
11. Loftsson T (2014) Chapter 1: Introduction en “Drug stability for pharmaceutical scientists”. 1ª edición. Academic Press, Elesvier. Pp: 1-3
12. Loftsoon T (2014) Chapter 2: Principles of drug degradation en ““Drug stability for pharmaceutical scientists”. 1ª edición. Academic Press, Elesvier. Pp: 5-62.
13. Loftsson T (2014) Chapter 3: Degradation pathways en ““Drug stability for pharmaceutical scientists”. 1ª edición. Academic Press, Elesvier. Pp: 63-104.
14. Loftsson T (2014) Chapter 7: Stability testing en “Drug stability for pharmaceutical scientists”. 1ª edición. Academic Press, Elesvier. Pp: 121-125.
15. Reglamento de Insumos para la Salud. 2014
16. Reglamento de la Ley Federal de Sanidad Animal. 2012.
17. Romero MCS, de Jesús FF. Capítulo 19: Preformulación de medicamentos en Manual de tecnología farmacéutica editado por Lozano M del C, Córdoba D, Córdoba M. 1ª edición. Elsevier, España. 2012:195-198.
18. Romero MCS, Lozano FR. Capítulo 20: Caracterización fisicoquímica de un fármaco en Manual de tecnología farmacéutica editado por Lozano M del C, Córdoba D, Córdoba M. 1ª edición. Elsevier, España. 2012: 203-204.
19. Sanches OR, Barata CP. Capítulo 23: Estudios de estabilidad en “Manual de tecnología farmacéutica” editado por Lozano M del C, Córdoba D, Córdoba M. 1ª edición. Elsevier, España. 2012: 203-204.
20. SENASICA, Servicio Nacional de Sanidad, Inocuidad y Calidad Agroalimentaria (2020) Manual de buenas prácticas de manufactura de productos químicos y farmacéuticos para uso en animales. [En línea] Disponible en: https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/562381/Manual_de_Buenas_Pra_cticas_de_Manufactura_para_productos_QFB.pdf
21. SINGREM, Sistema Nacional de Gestión de Residuos de Envases y Medicamentos A.C. Preguntas frecuentes. [En línea] Disponible en: https://www.singrem.org.mx/preguntasFrecuentes.html Último acceso: 24 de enero del 2021
22. SINGREM, Sistema Nacional de Gestión de Residuos de Envases y Medicamentos A.C. ¿Dónde estamos? [En línea] Disponible en: https://www.singrem.org.mx/dondeEstamos.php Último acceso: 24 de enero del 2021.
23. VICH, International Cooperation on Harmonisation of Techincal Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products. VICH Guidelines. Quality: Stability. [En línea] Disponible en: https://www.vichsec.org/en/guidelines/pharmaceuticals/pharma-quality/pharma-stability.html Último acceso: 9 de enero del 2021
Artículo publicado en Los Avicultores y su Entorno Abril- Mayo 2021
