PANORAMA GENERAL.
Figueroa Ochoa Inda Marcela
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Rigoberto Hernández Castro
La resistencia bacteriana a los antimicrobianos es un fenómeno creciente generado principalmente por el uso indiscriminado y no sólo por la presión evolutiva que se ejerce con los mismos. Desde el principio de la era de los antibióticos, se han descrito la resistencia a éstos, inclusive se han documentado evidencias de marcadores de resistencia en fósiles(1).
Los primeros reportes acerca de resistencia antimicrobiana datan de 1920, cuando fue identificada la beta lactamasa AmpC en cepas de Citrobacter freundii previo al uso de los antibióticos(2). Desde el uso de la arsfenamina 1908 (salvarsán) por Paul Ehrlich, prontosil (1935) por Domagk, hasta nuestra días se han ganado grandes batallas en contra de las enfermedades bacterianas. En los años 40 se descubre estreptomicina, cloranfenicol y clortetraciclina, en la década del 50 eritromicina y vancomicina. En la del 60, gentamicina, ampicilina, cefalotina y amikacina. En la del 70, cefalexina, carbenicilina, cefoxitina y cefaclor. En la del 80, cefotaxima, moxalactam, combinación ácido clavulánico-amoxicilina, combinación imipenemcilastatina, aztreonam. En los 90 las fluoroquinolonas, nuevos macrólidos y nuevas cefalosporinas, y en 2000 se registra la aparición de quinolonas de amplio espectro.
Los mecanismos de recombinación genética en bacterias (transformación, conjugación y transducción) tienen una importancia fundamental en la propagación de la resistencia a los antimicrobianos. La transferencia de resistencia mediante plásmidos conjugativos, transposones e integrones que porten genes de resistencia es significativa en poblaciones bacterianas que se encuentran en altas densidades como ocurre en el intestino.
Se mencionan a continuación los mecanismos de resistencia a los antibicrobianos:
1.-Modificación química o hidrólisis de antibiótico.Las β-lactamasas son enzimas que hidrolizan al anillo β-lactámico de los antibióticos β-lactámicos y dan lugar a su inactivación. Se pueden clasificar con base en sus propiedades bioquímicas, estructura molecular y secuen- cia de aminoácidos, en cuatro clases: A (SHV, TEM y CTX-M), B (NDM, IMP y VIM), C (AmpC) y D (OXA-48). Estas enzimas tienen la capacidad de hidrolizar sólo penicilinas; empero en virtud del uso de cefalosporinas, se han seleccionado bacterias que contienen β-lactamasas con mutaciones en uno a tres residuos cercanos al sitio activo de la enzima con la capacidad de reconocer e hidrolizar a estos nuevos sustratos. Dichas enzimas se denominan β-lactamasas de espectro extendido (BLEE). Por su parte, las β-lactamasas de la clase B poseen la propiedad de hidrolizar penicilinas y cefalosporinas, además hidrolizan también al grupo de los carbapenémicos (metalo-beta lactamasas). Con base en su espectro de acción se clasifican en ESBL (SHV, TEM y CTX-M), AmpC y carbapenemasas(3,4,5). Por otra parte, la inactivación de cloranfenicol se realiza mediante la cloranfenicol acetiltransfera que producen cepas resistentes de bacterias Gram positivas y Gram negativas y el gen de resistencia es portado por plásmidos. En las bacterias Gram negativas, la enzima aparece de manera constitutiva, lo que da lugar a niveles de resistencia cinco veces mayores que en las bacterias Gram positivas, en las que la enzima es inducible(6,7,8). La inactivación de los aminoglucósidos puede deberse a la fosforilación, adenilación o acetilación de los mismos y se han encontrado las enzimas necesarias en bacterias Gram negativas y Gram positivas. Los genes de resisten cia se transportan en plásmidos y algunos se encuentran vía transposones(9).
2.-Modificación del sitio blanco de la bacteria debido a mutaciones espontáneas ocurridas en los genes que codifican al blanco de acción del antibiótico, como la RNA polimerasa, el RNA ribosomal 16S, las proteínas ligadoras de penicilina (PBP) y la ADN girasa(10). Las proteínas de la subunidad 30S del ribosoma, que es el lugar de unión de los aminoglucósidos, pueden alterarse como consecuencia de una mutación cromosómica. Una alteración mediada por plásmidos de las proteínas del lugar de unión de la subunidad 50S es la base de la resistencia a los macrólidos, cloranfenicol y recientemente se ha descrito una menor unión de la fluoroquinolonas debida a una mutación puntual de la proteína ADN girasa A (al menos existen tres básicas, pero pueden ser hasta 8-10 mutaciones). La base de la resistencia a rifampicina es una alteración de la ARN polimerasa dependiente de ADN que está determinada por una mutación cromosómica (dependiendo del microorganismo, puede haber hasta 22 mutaciones puntuales en el gen)(11).
3.-Modificación de la permeabilidad de la membrana bacteriana debido a la sustitución de las proteínas de membrana externa (porinas) al modificar su calibre o polaridad interna(12).
4.-Expulsión del antibiótico debido a la sobreproducción de bombas de eflujo que expulsan principalmente macrólidos, tetraciclinas y quinolonas disminuyendo su acumulación intracelular(13,14).
5.-La resistencia a trimetoprim es consecuencia de la síntesis dirigida por plásmidos de un dihidrofolato reductasa con afinidad escasa o nula por trimetoprim. Se transfiere mediante transducción y se puede propagar mediante transposones. La resistencia de muchas bacterias a sulfonamidas está mediada por plásmidos y se debe a la producción de una forma de dihidropteroato sintetasa con una baja afinidad por las sulfonamidas(15).
El conocimiento de la alteración de la fisiología normal de las bacterias cuando se les pone en contacto con los antimicrobianos, así como su relación con los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos del hospedero son fundamentales ya que de ellos depende hacer un uso apropiado de éstos, así como la obtención de los efectos terapéuticos deseados. El uso de los antimicrobianos está asociado a graves problemas como es la resistencia bacteriana, reacciones alérgicas y toxicidad.
La preocupación por grupo de investigadores respecto a los problemas de uso inadecuado de antibióticos y creciente resistencia bacteriana ha permitido la constitución de nuevas líneas de investigación y vigilancia sobre el uso de antibióticos.
En México existe poca información sobre resistencia múltiple transmisible entre bacterias aisladas de animales. Los primeros trabajos fueron descritos por Chirino TJM (1977), Nader G. (1982) y Figueroa OIM (1986) en donde se determinaron marcadores de resistencia en cepas de E. coli de microbiota normal, así como del patotipo ETEC en aves, bovinos, ovinos y porcinos. Las cepas que mostraron mayor número de marcadores de resistencia fueron las aisladas de aves, porcinos y bovinos, en el caso de las cepas aisladas de ovinos la frecuencia de resistencia fue relativamente baja y esto es el reflejo de las condiciones extensivas de producción a las que se encuentra sometida esta especie. Con el advenimiento de nuevas tecnologías en la biología molecular en los años 90 se determinaron genes involucrados en la resistencia a los antimicrobianos; Orozco TV y Hernández Castro R en 2009 reportan en cepas de Pasteurella multocida procedentes de pulmones neumónicos de bovinos un 86.6% de resistencia a la estreptomicina y un 70% a sulfametoxasol-trimetro- prim (Su-Tp), 83% a la tetraciclina, 90% al ceftiofur y el 100% mostró un patrón de resistencia a la vancomicina. En el 93% de las cepas se detectó el gen bla-SHV y en el 85% el gen bla-TEM.
En el 2012 Jaramillo-Arango CJ reporta la resistencia antimicrobiana en cepas de Mannheimia haemolytica aisladas de muestras de exudado nasal, donde se detectó un 81.6% de resistencia a la estreptomicina y la presencia del gen strA en un 42.7%, en este mismo año Álvarez Verona E, trabajan con cepas de E. coli patógena aviar y encuentran resistencia a Su-Tp (88%), ciprofloxacina (76%), ampicilina, y piperacilina (72%), cefuroxima (64%), levofloxacina (60%), ampicilinasulbactam (52%) y gatifloxacina (52%) y la resistencia a beta-lactamasas estuvo relacionada en cuatro aislamientos.
Por otro lado, en cepas diarreogénicas de cabritos el 91% mostraron ser sensibles a 21 quimioterapéuticos utilizando la concentración mínima inhibitoria (Martínez Flores RI, 2013) además de recalcar el hecho de que la mayoría de los antimicrobianos probados no son de uso común en las explotaciones caprinas. Los patrones de resistencia observados entre los microorganismos aislados de los animales vivos y destinados para consumo, así como de la carne de éstos, subrayan la posibilidad de que los microorganismos aislados en los productos se adquirieron en la producción cárnica y puede llegar alcanzar a los consumidores. Por lo que las infecciones con microorganismos resistentes se pueden prevenir con buenas prácticas pecuarias en las unidades de producción, incluyendo producciones acuícolas y pesqueras; así como con buenas medidas de higiene en la elaboración de los alimentos.
El acceso a pruebas rápidas de diagnóstico que determinan el agente causal, uso de pruebas cuantitativas de susceptibilidad a los antimicrobianos, así como una adecuada vigilancia epidemiológica ayudará a tomar mejores decisiones frente a una infección lo que permitirá controlar la selección de cepas resistentes en escenarios clínicos.
Por otro lado la crianza de animales en condiciones de producción intensiva con administración de quimioterapéuticos como promotores de crecimiento es la forma idónea de generar resistencias. Así, con el paso del tiempo las cepas resistentes de microorganismos compiten con éxito con los microorganismos susceptibles en el intestino, además de generar intercambio genético entre ambos. Cuando se administran tratamientos de corta duración y con productos bacteriostáticos se eliminan las cepas sensibles predominando de cepas resistentes, lo que exacerba el problema.
Los ecosistemas en las explotaciones animales constituyen un medio en el que pueden seleccionarse, desarrollarse y propagarse las bacterias resistentes y los genes de resistencia, los cuales, posteriormente, se diseminan por conducto de la cadena alimentaria. Por ello, la preocupación tanto nacional como internacional continúa debido al aumento de la resistencia de los patógenos a los antibióticos y la necesidad de la existencia de nuevos fármacos efectivos.
En el sector veterinario dentro de los factores que han contribuido a la presencia de microorganismos resistentes podemos mencionar. a) La libertad al prescribir formal o libremente medicamentos para uso terapéutico en los animales. b) El uso de dosis o duración inadecuada de la terapia antimicrobiana. c) El desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de los diferentes microorganismos. d) El fácil acceso a medicamentos y su uso irracional. e) El uso de quimioterapéuticos de uso humano como de promotores de crecimiento.
Conscientes de los riesgos que implica el uso indiscriminado de los antimicrobianos, en el 2007 la Secretaria de Salud convoca a expertos académicos en el área, a la reunión del Subcomité 30 “Resistencia a los Antimicrobianos del Comité Mexicano para la atención del Codex Alimentarius”; obteniendo como producto Anteproyecto de orientaciones para el análisis de riesgos de la resistencia a los antimicrobianos transmitida por los alimentos (N012008, N02-2008, N03-2008).
En el 2009 un grupo de médicos veterinarios y médicos humanos expertos en salud pública y animal respectivamente integran un grupo ad hoc con la finalidad de discutir el problema de la resistencia antimicrobiana en el país, mismo que culmina con la redacción de la Propuesta de lineamientos para la Acción, Regulación y Promoción para el uso adecuado de antibióticos en México en el 2010. El Consejo Técnico Consultivo Nacional de Sanidad Animal (CONASA) establece un grupo multidisciplinario ad hoc en el 2011 que desde la perspectiva profesional, académica (FMVZ), institucional, (SENASICA, COFEPRIS, CENID Microbiología) industria farmacéutica, productores, comercializadores, comunicadores y sociedad en general que tiene como objetivo estudiar la problemática del uso inadecuado de los antimicrobianos y recomendar buenas prácticas de manejo en las explotaciones animales, así como el uso consciente de los antimicrobianos en el sector animal para disminuir el impacto negativo en medicina veterinaria, en producción animal y de manera especial respecto a la salud pública. Además se solicita excelencia a los productores no sólo para la producción que se exporta sino también para el consumo nacional.
En el 2013 CONASA solicita normar el uso de antibióticos utilizados como promotores de crecimiento y metafilaxis, retirar las indicaciones (uso y dosis) de las etiquetas de los antimicrobianos comerciales y no liberar antimicrobianos exclusivos de uso humano para su uso en medicina veterinaria. Se subraya la importancia de solicitar receta médica firmada por un médico veterinario, así como cursos por parte de las asociaciones de especialista para actualizar a los médicos veterinarios en puntos tales como clasificación de los antimicrobianos, como elegir un antibiótico, rotación, acciones de retiro, entre otros.
En marzo del 2013 se realizó la primera conferencia mundial sobre la utilización de antimicrobianos en medicina veterinaria organizada por la OIE, OMS y FAO donde se acordó como necesaria la cooperación y la solidaridad internacional para asegurar la supervisión de la producción, importación, comercialización, distribución y uso de antimicrobianos en la medicina veterinaria.
En abril del 2014 en México D.F., la OPS, OMS, SAGARPA, SENASICA y CONASA organizan el primer taller de vigilancia integrada de la resistencia a los antimicrobianos (VIRAM) con el objetivo de contribuir a mejorar el entendimiento a través de la experiencia de programas de monitoreo existentes y las regulaciones internacionales, facilitando el intercambio de experiencias de manera intersectorial y lograr consenso para establecer un proyecto de sistema de vigilancia integrada de la resistencia a los antimicrobianos en México armonizado internacionalmente y fomentar el uso prudente y responsable de los mismos. Finalmente se considera que el problema de fondo es de educación por lo que se solicita difundir la NOM064-Z00-2000 y que sea vigente acorde a la problemática actual.
”No action today no cure tomorrow”.
Referencias con los autores.
Artículo publicado en Los Avicultores y su entorno Octubre-Noviembre 2015
