Mvz. Oscar Alberto Mendoza Martínez
Consultor Independiente sobre Asuntos Regulatorios.
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A. Introducción
Los medicamentos son herramientas que se usan para tratar enfermedades y restaurar la salud de las personas y los animales, por lo que es necesario tener la certeza de que son seguros y eficaces, es por ello que la normativa aplicable a su proceso de fabricación es muy estricta.
Las Buenas Prácticas de Fabricación, Buenas Prácticas de Manufactura o Normas de Correcta Fabricación, son una serie de lineamientos que buscan establecer los estándares de calidad mínimos que deben cumplirse durante todas las etapas del proceso de fabricación para garantizar la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos(1-4)
B. Objetivo
Describir brevemente y de manera general los puntos más importantes para el cumplimiento de las Buenas Prácticas en los establecimientos que fabrican medicamentos y su aplicación en los productos de uso veterinario.
C. Metodología
Se realizó una revisión bibliográfica donde se consultó la normativa mexicana en materia de buenas prácticas de fabricación de medicamentos, y las guías publicadas por organismos internacionales (ICH, VICH) y por autoridades de tres países (Canadá, España y México).
D. Desarrollo del tema
Marco Legal de las Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos En el ámbito veterinario, el Reglamento de la Ley Federal de Sanidad Animal establece que para que un medicamento de uso veterinario pueda obtener el registro o autorización para ser comercializado en México, el interesado debe entregar el certificado de Buenas Prácticas de Manufactura.
En junio del 2020, el Servicio Nacional de Sanidad, Inocuidad y Calidad Agroalimentaria (SENASICA) actualizó el “Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Químico Farmacéuticos y Biológicos para animales”, el cual adapta principios de la NOM-059-SSA1-2015 para aplicarlos a los procesos de fabricación de medicamentos de uso veterinario(6).
Elementos de las Buenas Prácticas de Fabricación de medicamentos
En términos generales, las Buenas Prácticas de Fabricación contemplan el diseño y la construcción de las instalaciones, el equipo y la materia prima utilizada, el personal, las características propias del proceso, las condiciones para el almacenamiento, distribución y trazabilidad del producto terminado. Además, también considera los sistemas de gestión de calidad y la documentación de todo lo que esté involucrado en la ejecución de todas las etapas del proceso de producción de medicamentos, entre otros elementos.
En una primera parte se incluyeron todos los apartados que van desde la introducción hasta la limpieza y sanitización en los establecimientos que fabrican medicamentos.
En una segunda entrega se vieron todos los puntos que conlleva el proceso de fabricación.
En esta tercera y última parte, se tocarán todos los puntos que conlleva el Control de Calidad… Las Pruebas de calidad, el Muestreo, Pruebas de estabilidad del medicamento, Gestión de reclamos, defectos de calidad y retiro de producto, Auditoría, así como las Conclusiones de la investigación.
8. CONTROL DE CALIDAD
El Departamento de Control de Calidad participa en todas las decisiones que puedan afectar la calidad del producto porque sus actividades se relacionan con el muestreo, análisis y verificación del cumplimiento de las especificaciones de las materias primas, productos en proceso, intermedios y terminados(6, 9).
El laboratorio de control de calidad en donde se realizan las pruebas de control de calidad, deberá solicitar su autorización o aprobación ante el SENASICA y debe cumplir con lo establecido en la Norma ISO 17025(6, 9).
CUADRO 11. Elementos para el control de calidad.
1. Especificaciones sobre la materia prima, productos intermedios y terminados.
2. Procedimientos sobre el muestreo, el análisis, registros y verificación.
3. Procedimientos para la calibración, cualificación y mantenimiento de instrumentos o equipos de medición.
4. Procedimientos para la investigación de resultados fuera de las especificaciones o de tendencia.
5. Informes y/o certificados analíticos.
6. Datos del control ambiental, cuando aplique.
7. Registros de validación de los métodos de ensayo.
Fuente: Adaptado a partir de AEMPS.
8.1. Pruebas de calidad
En la Tabla 2, se muestran las pruebas que se hacen a los medicamentos de acuerdo a su forma farmacéutica según lo establecido por la NOM-073-SSA1-2015, “Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios”, sin embargo, es importante recalcar que debe consultarse la norma porque la aplicación de las pruebas puede estar sujeta a condiciones específicas de cada forma farmacéutica.
8.2. Muestreo
Las muestras deberán ser representativas del lote de materiales o productos de las que se toman, además los programas de muestreo deben estar documentados por escrito(5).
Se deben conservar muestras de retención correspondientes a las materias primas, materiales para el acondicionamiento y productos terminados por lo menos cinco años o un año después de la fecha de caducidad de último lote de producto en el que se haya utilizado(5, 6).
CUADRO 12. Elementos de los programas de muestreo.
1. El método de muestreo.
2. Los equipos utilizados.
3. Cantidad de muestra a tomar.
4. Instrucciones para subdividir la muestra.
5. Tipo y condiciones del envase empleado para la muestra.
6. Identificación de los envases.
7. Precauciones.
8. Condiciones para el almacenamiento.
9. Instrucciones para la limpieza y almacenamiento de los equipos de muestreo.
Fuente: AEMPS
8.3. Productos fuera de especificaciones
Si el Departamento de Control de Calidad no libera un producto porque no cumple con las especificaciones establecidas deberá identificarse como “no conforme” y evaluar si es apto para ser reprocesado o deberá destruirse(6).
8.4. Pruebas de estabilidad del medicamento
El objetivo de evaluar la estabilidad de los medicamentos es verificar que las características y propiedades se mantienen dentro de las especificaciones durante su vida útil, por lo cual debe haber protocolos que sustenten la ejecución de los programas para la evaluación de la estabilidad de medicamentos(5, 6).
Si las materias primas o los productos intermedios se almacenan por periodos prolongados también deben someterse a estudios de estabilidad para poder determinar su impacto en la estabilidad del producto terminado(6).
CUADRO 13. Elementos mínimos de los protocolos para la evaluación de la estabilidad de medicamentos.
1. Número de lote (por dosis o tamaño de lote).
2. Métodos de pruebas relevantes.
3. Criterios de aceptación.
4. Referencias de los métodos de prueba.
5. Descripción del sistema de cierre de los contenedores.
6. Frecuencia de los ensayos.
7. Descripción de las condiciones de almacenamiento.
8. Cualquier otro parámetro aplicable al medicamento estudiado.
Fuente: AEMPS y SENASICA (2018).
Los estudios deben proporcionar datos que permitan analizar la tendencia de los parámetros, por lo que el estudio de estabilidad debe incluir por lo menos un lote por año del producto fabricado con cada concentración y tipo de envase primario(5, 6).
Para profundizar en los estudios para evaluar la estabilidad de los medicamentos se recomienda consultar la NOM-073-SSA1-2015, “Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios”(12), y las guías publicadas por organismos internacionales especializados como la ICH (Q1) y la VICH (GL3).
9. GESTIÓN DE RECLAMOS, DEFECTOS DE CALIDAD Y RETIRO DE PRODUCTO
Para proteger la salud pública y la salud animal debe haber procedimientos por escrito y personal designado para registrar, evaluar, investigar y revisar los reclamos sobre defectos de calidad, y en caso de ser necesario retirar el producto del mercado de una manera rápida y eficaz(5).
Los defectos de calidad principalmente incluyen: la fabricación defectuosa, deterioro, falsificación o un incumplimiento de las especificaciones establecidas en el registro o autorización del producto(5). Cualquier reclamo debe registrarse y documentarse para poder determinar si representa un riesgo de defecto de calidad o no. En caso de que no lo sean se deben remitir al área o persona pertinente, por ejemplo, las reacciones adversas se remiten alDepartamento de Farmacovigilancia(5).
CUADRO 14. Elementos de los procedimientos para la investigación de defectos de calidad.
1. Descripción del defecto de calidad que se comunica.
2. Determinación del alcance del defecto de calidad.
3. Solicitud de la devolución o una muestra del producto defectuoso para su análisis.
4. Evaluación del riesgo del defecto de calidad, basado en su gravedad y alcance.
5. El proceso de la toma de decisiones para la minimización de riesgos en la cadena de distribución.
6. Evaluación del impacto de las medidas tomadas sobre la disponibilidad en el mercado, el acceso de los pacientes al medicamento, y si es necesario, notificar a las autoridades correspondientes.
7. Identificación de la causa raíz del defecto de calidad.
8. Identificación, implementación y evaluación de acciones correctivas y preventivas (CAPA).
Fuente: Adaptado a partir de AEMPS.
Cuando se presente la devolución de medicamentos cuya fecha de caducidad no se haya vencido serán evaluados por el Departamento de Control de Calidad, quienes dictaminarán su destino, sin embargo, los productos caducados deberán destruirse inmediatamente(6).
CUADRO 15. Elementos de los programas para el retiro de productos.
1. Nombre del responsable de la ejecución o coordinación del retiro del producto.
2. Las actividades del retiro de producto del mercado, de tal manera que se asegura su inicio rápido en todos los niveles.
3. Las instrucciones para los consumidores o clientes.
4. Autoridades a notificar de acuerdo a la distribución del producto.
5. Evaluación continua del proceso de retiro.
6. Revisión de los registros de distribución.
7. Evaluación continua del proceso de retiro.
8. Reportes finales de los eventos que incluyan un balance entre el producto distribuido y el producto recuperado.
9. Acciones para prevenir la recurrencia y la destrucción del producto.
Fuente: Adaptado de la NOM-059-SSA1-2015.
9.1. Retiro de productos
Cuando se tenga la certeza o la sospecha de que un producto o lote de productos no cumplan con las especificaciones establecidas en su registro o autorización, y por lo tanto representan un riesgo para la sanidad animal debido a la pérdida de eficacia y/o seguridad del producto, se debe proceder a retirar el producto del mercado y notificar a la autoridad correspondiente sobre esta decisión(5, 6).
Los programas para el retiro deben encontrarse por escrito y deben someterse a revisiones evaluaciones y actualizaciones constantes para garantizar que su operación es oportuna y efectiva, además se deben realizar simulacros para verificar su funcionamiento(5, 6).
En caso de que sea necesario ejecutar el retiro de un producto se deberá notificar a los clientes que recibieron los lotes involucrados y a las autoridades nacionales e internacionales –cuando se exporte el producto–. Además, cada proceso de retiro que se haga debe estar debidamente registrado y documentado(5, 7)
10. AUDITORÍA
Para poder evaluar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación, los establecimientos deben realizar auditorías internas que deben ser registradas y documentadas en informes que describan todos los hallazgos y las propuestas de medidas correctivas que deberán ser ejecutadas los más rápido posible(5, 13).
CUADRO 16. Elementos de los registros de los procesos de retiro desarrollados.
1. Descripción del producto involucrado.
2. Fecha de detección del incidente.
3. Motivo del retiro.
4. Lote o lotes de producto involucrados.
5. Fecha de fabricación.
6. Cantidad de producto fabricado y distribuido.
7. Extensión del retiro.
8. Lugares de acopio.
9. Cantidad de producto recuperado.
10. Destino del producto recuperado.
11. Medidas correctivas y preventivas.
12. Nombre y datos de contacto del responsable
de la ejecución y coordinación del retiro.
Fuente: Adaptado a partir de SENASICA (2018) y NOM-059-SSA1-2015
El SENASICA ha puesto a la disposición de todos los interesados las “Guías de verificación” que pueden ser de utilidad para que los establecimientos hagan sus auditorías(20).
CONCLUSIONES
La exigencia de medicamentos seguros y eficaces va en aumento, por lo que es importante que todos los involucrados en la fabricación, prescripción y administración de medicamentos de uso veterinario estén familiarizados con los conceptos establecidos en las Buenas Prácticas de Fabricación porque su cumplimiento y certificación influye directamente en su calidad, por ende es un requisito para la obtención de su registro o autorización.
REFERENCIAS
1. FDA, Food and Administration (2018) Current Good Manufacturing Practice (CGMP) Regulations [En línea] Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/current-good-manufacturing-practice-cgmp-regulations Último acceso: 1 de mayo del 2020.
2. FDA, Food and Administration (2018) Facts about the current Good Manufacturing Practices (CGMPS) [En línea] Disponible
en: https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/ facts-about-current-good-manufacturing-practices-cgmps
Último acceso: 1 de mayo del 2020
3. AEMPS, Agencia Español de Medicamentos y Productos Sanitarios (2016) Inspección de Normas de Correcta Fabricación. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/eu/industria/inspeccionNCF/home.htm Último acceso: 1 de mayo del 2020.
4. AEMPS, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (2016) Fabricación de medicamentos [En línea] Disponible en: https://www.aemps.gob.es/industria-farmaceutica/fabricacion- de-medicamentos/ Último acceso: 1 de mayo del 2020.
5. AEMPS, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Guía de normas de correcta fabricación de medicamentos de uso humano y veterinario. [En línea Disponible en: https://www. aemps.gob.es/industria-farmaceutica/guia-de-normas-de-correcta- fabricacion/#intro Último acceso: 1 de mayo del 2020
6. SENASICA, Servicio Nacional de Sanidad, Inocuidad y Calidad Agroalimentaria (2018) Buenas prácticas de manufactura de productos químico farmacéuticos y biológicos para animales. [En línea] Disponible en: https://www.gob.mx/cms/uploads/
attachment/file/315771/MBPM__Quimico_farmaceuticos_y_bilologicos.pdf Último acceso: 1 de mayo del 2020
7. DOF, Diario Oficial de la Federación. Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015, Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos. Publicado el 5 de febrero del 2016.
8. Health Canada (2018) Good manufacture practices guide for drug products (GUI-0001) [En línea] Disponible en: https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/documents/services/drugs-health-products/compliance-enforcement/good-manufacturing-practices/guidance-documents/gmp-guidelines-0001/gui-0001-eng.pdf Último acceso: 8 de mayo del 2020.
9. DOF, Diario Oficial de la Federación. Proyecto de Modificación a la Norma Oficial Mexicana NOM-012-ZOO-1993, Especificaciones para la regulación de productos químicos, farmacéuticos, biológicos y alimenticios para uso en animales o consumo por éstos. Publicado el 26 de junio del 2018.
10. DOF, Diario Oficial de la Federación. Norma Oficial Mexicana NOM-026-ZOO-1994, Características y especificaciones zoosanitarias para las instalaciones, equipo y operación de establecimientos que fabriquen productos químicos, farmacéuticos y
biológicos para uso en animales. Publicado el 27 de noviembre de 1995.
11. DOF, Diario Oficial de la Federación. Norma Oficial Mexicana NOM-024-ZOO-1995, Especificaciones y características zoosanitarias para el transporte de animales, sus productos y subproductos, productos químicos, farmacéuticos, biológicos y alimenticios para uso en animales o consumo por éstos. Publicado el 16 de octubre de 1995.
12. DOF, Diario Oficial de la Federación. Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2015, Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios. Publicado el 7 de junio del 2016.
13. ICH, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use (2000) Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients Q7. [En línea] Disponible en: https://database. ich.org/sites/default/files/Q7%20Guideline.pdf Último acceso:27 de mayo del 2020.
14. ICH, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (2005) Validation of analytical procedures: text and methodology Q2(R1). [En línea] Disponible en: https://database.ich.org/sites/ default/files/Q2%28R1%29%20Guideline.pdf Último acceso: 22 de mayo del 2020.
15. VICH, International Cooperation on Harmonisation of TechnicalRequirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (1998) VICH GL1 (Validation definition) Validation of analytical procedures: Definition and terminology. [En línea] Disponible en: https://vichsec.org/en/component/attachments/attachments/103. html?task=download Último acceso: 22 de mayo del 2020.
16. VICH, International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (1998) VICH GL2 (Validation methodology) Validation of analytical procedures: Methodology [En línea] Disponible en: https://vichsec. org/en/component/attachments/attachments/356.html?task=- download Último acceso: 22 de mayo del 2020.
17. ICH, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (2003) Stability testing of new drug substances and products Q1A (R2) [En línea] Disponible en: https://database.ich.org/sites/ default/files/Q1A%28R2%29%20Guideline.pdf Último acceso: 27 de mayo del 2020.
18. VICH, International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (2007) Stability: Stability testing of new veterinary drug substances (Revision) [En línea] Disponible en: https://vichsec.org/en/ component/attachments/attachments/136.html?task=download Último acceso: 28 de mayo del 2020.
19. ICH, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human
Use (2005) Quality risk management Q9 [En línea] Disponible en: https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%20Guideline. pdf Último acceso:29 de mayo del 2020.
20. SENASICA, Servicio Nacional de Sanidad, Inocuidad y Calidad Agroalimentaria (2020) Guías de verificación para comercializadores de alimentos para consumo animal [En línea] Disponible en: https://www.gob.mx/senasica/documentos/guias-de-verificacion-para-establecimientos-industriales-y-mercantiles-de-salud-
animal Último acceso: 29 de mayo del 2020.
Artículo publicado en Los Avicultores y su Entorno Diciembre -Enero 2021
