Sobre el crecimiento y metabolismo fetal en modelos animales

Adriana Olmos Hernández (INR).
Dina Villanueva García (HIM-Federico Gómez).

Daniel Mota Rojas (UAM).
[email protected]

Miguel González Lozano (UNAM).
Marcelino Becerril Herrera (BUAP).
Ma. Elena Trujillo Ortega (UNAM).
María Alonso Spilsbury (UAM).
Alejandro Nava Ocampo (Hospital for Sick Children).

Introducción

Está disponible una amplia gama de estrategias de la biotecnología para alterar el equilibrio entre el crecimiento tisular magro y adiposo en los animales productores de carne. Esto incluye estrategias de selección genética y manejo de producción. Recientemente la confirmación de los efectos de los promotores de crecimiento y el conocimiento sobre la distribución de los nutrimentos de la somatotropina, somatomedina, agonistas β-adrenérgicos, inmunización de animales contra las hormonas circulantes blanco, o la liberación de factores y manipulación de técnicas genéticas, han dado lugar a una gran revolución tecnológica para cambiar el crecimiento y el desarrollo en la carne de animales en producción (Solomon et al., 1997).

El crecimiento es un fenómeno complejo, influenciado por muchos factores (Bastianelli y Sauvant, 1997), está claro por estudios experimentales que un amplio rango de adaptaciones fisiológicas, moleculares, celulares, metabólicas y neuroendocrinas, por cambios en el ambiente nutrimental temprano, dan lugar a una alteración permanente del patrón de desarrollo de la proliferación celular que puede resultar en consecuencias adversas a la salud en la vida del adulto (McMillern y Robinson, 2005). La tasa de crecimiento fetal es sensible al paso placentario de nutrimentos y de oxígeno de la sangre materna a la fetal. Esta tasa de entrega depende de la disponibilidad de nutrimentos que circulan en la madre, y de la eficacia de su transferencia por la placenta al feto (Gatford et al., 2000).

Esto es importante para los porcicultores puesto que es bien sabido que el peso al nacimiento de los lechones tiene un gran impacto en la supervivencia neonatal y su crecimiento posterior (Lewis et al., 2003). Intentos recientes para mejorar la eficacia de la producción en animales domésticos han llevado al uso de la somatotropina exógena (Spicer et al., 1992). Hasta ahora, los mecanismos que estimulan el crecimiento fetal en respuesta al tratamiento materno porcino con pST no están bien establecidos (Gatford et al., 2004). Además, se ha reportado que el tratamiento con la pST tiene ambos efectos, estimulantes e inhibitorios en las funciones reproductivas de las cerdas gestantes (Spicer et al., 1992).

Existe una base de datos cada vez mayor que apoya el uso de la somatotropina porcina recombinante (rpST) o derivado pituitario, como un agente que mejora la eficacia del crecimiento y la composición de la canal en los cerdos (Solomon et al., 1997). Varios estudios han demostrado que la administración de la pST exógena a los cerdos mejora significativamente la tasa de crecimiento, la eficacia de la utilización nutricia y el rendimiento en canal (Turman y Andrews, 1955, Machlin, 1972; citado por Solomon et al., 1997; Cromwell et al., 1992), al disminuir la acumulación del tejido adiposo y aumentar los depósitos de proteína (Louveau y Ethertont, 1992), lo que sugiere que la pST puede tener efectos directos en las fibras musculares o alternativamente, que la ST regule la síntesis del factor-I de crecimiento de la insulina (IGF-I) en el músculo esquelético de cerdos en crecimiento (Louveau y Ethertont, 1992).

Una de las muchas acciones de la ST es estimular la producción hepática de IGF-I y de IGF unida al factor-3 (IGFBP-3), así como la tasa de crecimiento del tejido magro (Jones y Clemmons 1995; Dunshea et al., 1999). Las IGFBPs pueden modificar la actividad de IGF por unión de IGFs y prevención de la activación del receptor de IGF. Es posible que las IGFBPs tengan acciones que son independientes de su papel como proteínas que unen a las IGFs (Rechler, 1997). En experimentos realizados en cerdos que han terminado su crecimiento, está bien documentado que la administración de la pST estimula la síntesis de IGF-I en hígado y otros tejidos y aumenta significativamente la glucosa, los ácidos grasos libres (AGL), y la insulina del plasma (Evock-Clover et al., 1992). También se ha reportado el uso de la pST durante la gestación y la lactación o durante solo la lactación, produce un aumento del 16% en la producción de leche en las cerdas en la tercera o cuarta semana de lactancia, y mejora la homeostasis de la glucosa sanguínea de los lechones recién nacidos (Spence et al., 1984). Se ha sugerido que estos factores y sus interacciones son importantes en la regulación del crecimiento fetal. Las acciones directas de los nutrimentos junto con mecanismos mediados por factores de crecimiento indirectos, están probablemente implicados en la acción de la HC materna en el crecimiento prenatal (Rehfeldt et al., 2001a).

La administración de pST a cerdas preñadas afecta el desarrollo de los fetos de una manera dependiente con el período de su gestación al momento del tratamiento, lo que sugiere que esta hormona materna desempeña un papel importante en el desarrollo prenatal (Rehfeldt et al., 1993; Sterle et al., 1995). Además, es bien conocido que las cerdas gestantes bien alimentadas o restringidas en alimentación, tratadas con la pST al inicio o mitad de la gestación, promueven el crecimiento de su placenta y/o fetos (Sterle et al., 1995; Gatford et al., 2000).

El creciente aumento en investigaciones que exploran el papel de la ST en la biología del crecimiento, ha dado lugar a un aumento sin precedente en la comprensión de cómo la ST afecta el crecimiento de animales domésticos. El objetivo de esta revisión es proporcionar una descripción de los efectos biológicos más notables que la ST tiene en el crecimiento fetal del cerdo.

Crecimiento fetal

El crecimiento fetal normal implica un aumento en número de células durante el desarrollo embrionario y fetal, seguido por un aumento del tamaño celular; el crecimiento y desarrollo fetal tienen influencias genéticas y ambientales. La capacidad uterina es la medida de la capacidad del útero para mantener a embriones y fetos durante la gestación. Sin embargo, existen limitaciones físicas, bioquímicas, y morfológicas de la capacidad uterina, entre ellas: el espacio, los nutrimentos, el intercambio gaseoso, y el área placentaria superficial (Sterle et al., 2003). El crecimiento fetal parece estar afectado por el equilibrio de macronutrimentos y no solamente por la cantidad de proteína incluida en la dieta materna (Moore y Davies, 2005). La tasa de crecimiento fetal depende de la disponibilidad de nutrimentos que circulan en la madre, y por la eficacia de su transferencia placentaria-fetal (Gatford et al., 2000). Las condiciones que disminuyen la disponibilidad de substratos o las que reducen la entrega de nutrimentos a través de la placenta pueden retardar el crecimiento fetal (Pardi et al., 2002; Gluckman y Harding, 1997. La desnutrición materna grave disminuye el peso al nacimiento en seres humanos (Stein et al., 1995; Godfrey et al., 1996). Por otro lado, la captación progresiva de nutrimentos fetales se logra por un agrandamiento del área superficial placentaria y por incremento de la vascularidad placentaria (Leenhouwers et al., 2002).

La promoción del crecimiento y las acciones anabólicas de la HC son mediadas por factores de crecimiento como la insulina (IGF-I e IGF-II) que actúa de manera endocrina y parácrina (Elsaesser et al., 2002). Según Chastant et al. (1994), estos factores de crecimiento desempeñan un papel importante en el crecimiento embrionario y fetal, especialmente en el cerdo. IGF-I e IGF-II tienen un papel importante en la regulación de crecimiento feto-placentario durante la gestación. De hecho, tienen acciones metabólicas, mitogénicas y de diferenciación en una amplia gama de tejidos fetales incluyendo la placenta (Jones y Clemmons, 1995). Estos actúan como factores de progresión en el ciclo celular, e incrementan la síntesis del ácido desoxirribonúcleico (ADN) y diferenciación celular en cultivos de embriones y diferentes líneas celulares in vitro (Gardner et al., 1999; citado por Fowden, 2003). Su concentración fetal in vivo se correlaciona positivamente con el peso al nacimiento en varias especies incluyendo seres humanos, primates, ovejas, cerdos, conejos y roedores (Lee et al., 1993; Tarantal y Gargosky, 1995; Kind et al., 1995; Thakur et al., 2000; citado por Fowden, 2003).

En la placenta, la expresión del IGFs es específica de especie. La placenta del roedor expresa solamente el gene de IGF-II, mientras que la placenta de los cobayos, de los ungulados, primates humanos y no humanos, expresa ambos genes de IGF I y II (Lee et al., 1990; Lennard et al., 1995; Han y Carter, 2000; citado por Fowden, 2003). Las concentraciones de IGF fetal también se afectan por el ambiente endocrino in utero, particularmente por las hormonas nutrimentales sensibles conocidas como reguladoras del desarrollo fetal, tales como: insulina, tiroxina y glucocorticoides (Fowden, 2003). Como la restricción nutricia, la deficiencia de estas hormonas in utero afecta la expresión de IGF-I más fácilmente que la de IGF-II. Comparado con el adulto, la HC tiene relativamente poco efecto en el eje de IGF fetal, probablemente debido a la falta de receptores de la HC en los tejidos fetales durante gran parte de la gestación (Fowden, 2003).

La somatotropina es un importante modulador de la sensibilidad a la insulina, y ambos son reguladores importantes de todo el metabolismo corporal y celular, así como del crecimiento somático y de la composición corporal. La ST antagoniza la acción de la insulina en la homeostasis de la glucosa en seres humanos y animales, y se puede observar una alteración significativa del metabolismo de la glucosa después de la administración exógena de la ST en dosis fisiológicas o farmacológicas en seres humanos (Dominici et al, 2005). Aunque la HC no cruza la placenta, su elevada concentración durante el embarazo puede promover un mayor crecimiento fetal ya sea por aumento en la concentración de glucosa plasmática materna a través de sus efectos antagónicos sobre la acción de la insulina, o al aumentar la capacidad placentaria de transferencia de nutrientes (Gatford et al., 2000). La disponibilidad fetal de nutrimentos tiene una regulación hormonal con mayor complejidad que la interacción entre la ST y la insulina. La ST y el IGF materno parecen ser los principales determinantes del crecimiento fetal y del peso al nacimiento (Chellakooty et al., 2004). Además, la placenta produce una variante de la ST que sustituye progresivamente la ST de la pituitaria en la circulación materna a la mitad del embarazo (Frankenne et al., 1988).

El crecimiento embrionario durante este período del desarrollo es determinado principalmente por los factores de crecimiento tisular y nutrimental (uterino, placentario, embrionario), que alternadamente están bajo la influencia de las hormonas maternas y los factores del crecimiento (Simmen y Simmen, 1991). De hecho, los factores del crecimiento de la insulina (IGF-I e IGF-II) desempeñan un papel importante en el crecimiento embrionario y fetal, especialmente en el cerdo. Para determinar si los IGFs están implicados en el desarrollo embrionario del cerdo, Chastant et al. (1994) estudiaron la presencia de receptores de IGF-I y de IGF-II/manosa-6-fosfato (M6F) en embriones del cerdo durante el período previo a la implantación, desde los cuatro estadios-celulares hasta el principio del crecimiento del blastocito, a través de experimentos de inmunohistoquímica y de autoradiografía. Los autores pudieron detectar solo receptores del IGF-II/M6F en las células porcinas del trofectodermo de embriones completos en los días 4 y 6 del embarazo, en secciones de embriones en los días 8 y 10, y en los compartimientos fetal y materno de la placenta en el día 20 de gestación.

Somatotropina: liberación y efectos

La hormona del crecimiento, también llamada somatotropina es una hormona proteica de aproximadamente 191 aminoácidos que es sintetizada y secretada por los somatotrofos en la pituitaria anterior en respuesta al péptido hipotalámico, factor liberador de la HC (Ouyang et al., 2003). La somatotropina participa de manera importante en el control de varios procesos fisiológicos complejos, tales como: crecimiento, metabolismo, síntesis de proteína y la proliferación celular. De hecho, es la hormona peptídica más importante que afecta el crecimiento. En 1945, la HC fue aislada de la pituitaria anterior y los experimentos que evaluaron los efectos de preparaciones crudas de la hormona porcina del crecimiento se iniciaron en los cerdos (Squires, 2003). La liberación de ST de la glándula pituitaria anterior es regulada por las hormonas producidas en el hipotálamo. La liberación de ST a su vez es estimulada por la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (HLHC) y disminuida por la somatostatina, factor inhibidor de la HC.

La somatotropina porcina se produce de manera natural en cerdos, el tratamiento de cerdos en crecimiento con la pST exógena mejora significativamente su tasa de crecimiento, composición de la canal y eficacia del crecimiento, mientras que reduce el consumo de nutrimentos y el depósito de grasa (Klindt et al., 1992, 1995). Históricamente, la pST fue derivada de las glándulas pituitarias de cerdos sacrificados, lo que limitó la cantidad disponible e incrementó mucho el precio. Recientemente, la tecnología de ADN recombinante ha permitido la expresión del pST en microorganismos y células cultivadas. La pST cDNA, se prepara con poli (A) mRNA de pituitarias que fueron primero bacteriológicamente clonadas en 1983, seguido por la expresión del pST en una variedad de sistemas de expresión procarionte de la Escherichia coli (Ouyang et al., 2003). Así es como se puede obtener grandes cantidades de pST de gran pureza.

El principal papel de la HC es proporcionar un crecimiento lineal. El tratamiento con pST aumenta el acúmulo de proteína y disminuye los depósitos de grasa en verracos, cerdos castrados y cerdas gestantes en los genotipos poco o adecuadamente mejorados (Squires, 2003). Este efecto somatotrópico es mediado parcialmente por el estímulo de la síntesis de IGF-I en el hígado y en el cartílago de crecimiento donde actúa como hormona autocrina-paracrina local. Sin embargo, la HC desempeña un importante papel fisiológico y metabólico hasta después de que se haya alcanzado la estatura final. La producción de la HC se mantiene a través de la vida y realiza diversas acciones metabólicas, que incluyen efectos anabólicos, lipolíticos, y diabetogénicos. El envejecimiento normal se asocia a una gran disminución en la secreción de la HC, de la densidad del hueso y de la masa muscular, así como a un aumento en el tejido adiposo (Rosen, 2000; citado por Abdelaziz, 2002). Se ha reportado que el tratamiento de cerdos con pST reduce el metabolismo de los condrocitos y compromete el cartílago, hueso y articulaciones en animales en crecimiento (He et al., 1994).

La HC, tiene propiedades anti- envejecimiento, su administración a corto plazo estimula la síntesis de proteína, aumenta la masa corporal magra y acelera el cambio del hueso. Es antagonista de la insulina y altera el agua corporal total. Sin embargo, el efecto metabólico más dramático de la HC es la lipólisis y la pérdida de tejido adiposo visceral (Baum et al., 1996; citado por Abdelaziz, 2002).

La somatotropina en el crecimiento fetal

El crecimiento fetal aumenta cuando las cerdas gestantes se tratan con rpST (Sterle et al., 1998). De hecho, el tratamiento de cerdas con pST en el inicio o mitad de la gestación, aumenta el peso corporal y tamaño de sus fetos, aunque este incremento en el peso puede no persistir al nacimiento (Gatford et al., 2004). El retraso en crecimiento intrauterino se asocia a concentraciones bajas de la HC y de IGF-I en plasma materno de seres humanos (Chowden et al., 1996).

En cerdos, el grado de desarrollo y maduración fetal tardíos, son factores importantes de la predisposición para tener lechones nacidos muertos y mortalidad predestete, e implica características como el funcionamiento placentario, la madurez funcional de órganos vitales y la disponibilidad de las reservas de energía corporal (Randall, 1992). El crecimiento fetal es dependiente del estado hormonal de la madre; el tratamiento materno con pST puede afectar las condiciones ambientales para el crecimiento embrionario y fetal de una manera directa vía suministro nutrimental, y de manera indirecta por cambios secundarios en la placenta y/o por inducción de la liberación del factor de crecimiento (Rehfeldt et al., 2001). Según Gatford et al. (2003), la nutrición y el tratamiento con hormona de crecimiento materno durante el inicio o mitad de la gestación, pueden alterar el crecimiento y la diferenciación muscular subsecuentes en la progenie. Etienne et al. (1992), encontraron una mejor supervivencia postnatal de lechones de cerdas con aumento en las concentraciones plasmáticas de HC.

Los mecanismos promotores del crecimiento fetal por el tratamiento con pST durante la gestación no son tan claros. Es posible que la pST promueva el crecimiento y el desarrollo funcional de la placenta, o que la pST cambie el metabolismo materno a fin de apoyar el creciente transporte nutrimental al feto.
La somatotropina circulante no se eleva, y los niveles que circulan de IGF-I caen durante la preñez en la cerda, esto implica que estas hormonas no regulan las adaptaciones metabólicas maternas al embarazo en esta especie, aunque hay cierta evidencia de la actividad parácrina de este eje en la placenta. Sin embargo, los cambios en el metabolismo materno probablemente explican gran parte del aumento en el crecimiento fetal durante el tratamiento porcino materno con la pST. En las cerdas preñadas bien alimentadas y restringidas en alimentación, el tratamiento con pST durante el inicio y mitad de la gestación aumenta el tejido magro y reduce el depósito de grasa, así mismo, incrementa la concentración plasmática materna de IGF-I (Sterle et al., 1995; Gatford et al., 2000).

Rehfeldt et al. (1993), administraron ST (6 mg) a cerdas en diferentes periodos de gestación, y observaron que el suministro durante el inicio de la preñez (día 10 a 24) produjo una mayor formación de fibras musculares (27%) del músculo semitendinoso de los fetos; a partir de los días 50 a 64 de gestación no hubo efectos benéficos en el desarrollo fetal, y cuando fue a partir de los 80 a 94, días el peso corporal fue más alto y con mayor grado de madurez al nacimiento.

rpST al inicio de la preñez

De acuerdo con Rehfeldt et al. (2001b), la ST materna es un factor importante al inicio del embarazo, capaz de afectar los acontecimientos básicos de la miogénesis. La administración de pST a partir del día 10 al 27 de la gestación (6 mg), aumentó el número total de las fibras (fibras primarias y secundarias) en el músculo semitendinoso neonatal de las camadas de mediano y bajo peso. La ST produjo aumento en la concentración de proteína muscular, de la actividad de la creatinina cinasa, el tamaño de la fibra muscular, así como de la conversión de la fibra tipo I y tipo II lo cual reveló un avanzado grado de diferenciación al nacimiento.

Estudios preliminares no han demostrado ningún efecto en el porcentaje de preñez, supervivencia embrionaria y el número de embriones normales a los 25 días después del apareamiento (Farmer, 1995).

Sin embargo, Kelley et al. (1992, 1995) observaron que la administración de HC (15 mg/kg de peso corporal) dos veces al día durante los días 28 a 39 de gestación, aumentó la supervivencia embrionaria de 77.0 a 87.9%; los fetos de las cerdas tratadas aumentaron la longitud del atlas a la base de la cola a los 40 días de gestación. Sin embargo, no hubo diferencia en el peso de los fetos, el peso uterino materno o la longitud del cuerno uterino a los 40 días. Al parecer los procesos iniciales del desarrollo del embrión pueden ser sensibles a las concentraciones crecientes de la HC en determinados períodos de gestación.

Recientemente Gatford et al. (2004), encontraron que el tratamiento materno prolongado con la pST (2 o 4 mg de pST/día) del día 25 al 50 de gestación, no tuvo efecto sobre el número de lechones que nacieron por cada cerda preñada (10.6±0.3), el número de lechones nacidos vivos por camada (10.1±0.1), o el número de lechones nacidos muertos (0.5±0.1) por camada (P > 0.20 para cada uno). Sin embargo, el peso al nacimiento y la circunferencia abdominal de la progenie individual al nacimiento estuvieron correlacionados negativamente con el tamaño de camada, aumentaron en el tratamiento con pST durante la gestación, no se afectó significativamente por el contenido proteico de la dieta durante la preñez, y la progenie masculina fue mayor que la femenina.

El tamaño de la camada está determinado por la tasa de ovulación (ajustada según el potencial de viabilidad embrionaria) y/o la capacidad uterina (Bennett y Leymaster, 1989). La estimación del aumento de la ovulación ha tenido efectos limitados en el tamaño de la camada debido a que la muerte fetal aumenta si la capacidad uterina es excedida durante la gestación (Sterle et al., 2003). De acuerdo con dichos autores la administración de rpST incrementa la concentración de IGF-I y el área de superficie placentaria materna, pero no tiene efectos importantes para aumentar el crecimiento fetal en un modelo con histerectomia-ovariectomia unilateral; por lo tanto, los mecanismos que son independientes del IGF-I materno o del área de contacto placentaria, pueden controlar el crecimiento fetal temprano bajo condiciones uterinas excedidas.
Según Gatford et al. (2004), el tratamiento con la pST antes de la mitad de la gestación no afecta el número de los lechones que nacieron por camada, aunque sí incremento del peso corporal 11.6% (P<0.001) y tamaño 3.4% (P=0.005) de la progenie al nacimiento y disminuyó (P<0.01) el efecto negativo del tamaño de la camada en el peso corporal al nacimiento.

En otro estudio, Rehfeldt et al. (2001a) observaron que el peso al nacimiento de los lechones más pequeños de la camada había aumentado dando por resultado camadas más balanceadas, la composición corporal de los lechones recién nacidos se afectó cuando la pST se administró a las cerdas preñadas del día 10 al 27 de gestación. Estos cambios se asociaron a un incremento en el número de las fibras musculares esqueléticas en las camadas con peso medio o bajo, lo que sugiere la influencia del crecimiento magro postnatal.

Esto además indica que las condiciones del crecimiento se mejoraron selectivamente para los lechones más pequeños de la camada, y que las condiciones para los lechones de mediano y mayor peso fueron adecuadas o no estuvieron limitadas por la ST materna. Esto concuerda con los resultados reportados previamente por Sterle et al. (1995) quienes demostraron que el efecto de la pST fue más pronunciado en el crecimiento de los fetos pequeños con una menor duración con el área de contacto placentaria (área vascular del útero). Por lo tanto, el aumento en el peso al nacimiento de las camadas pequeñas puede aumentar la oportunidad de supervivencia y mejorar su tasa de crecimiento. Además, los autores sugirieron que el tratamiento con rpST durante el embarazo tuvo un mayor efecto (incremento de peso) en los fetos con menor área de implantación.

Kuhn et al. (2004), demostraron que con la administración intramuscular diaria de 6 mg/pST/día a cerdas entre los días 10 a 27 de gestación, y el retiro hasta el día 37 de la gestación con disminución progresiva de la dosis, se obtuvieron mayores pesos al nacimiento en las camadas de bajo peso, mientras que el peso permaneció casi sin cambios en los lechones de mayor peso tratados con pST.

Dichos autores concluyen que las camadas con mayor peso obtuvieron menor beneficio del tratamiento con pST, asociado al incremento en la disponibilidad de nutrimentos con el crecimiento prenatal. En este estudio, el peso al nacimiento de los lechones más pesados tendió incluso a estar reducido, pero estuvo incrementado nuevamente en los lechones de bajo peso.

Consistentemente, el peso al nacimiento estuvo mejor balanceado en los lechones de la camada como respuesta a un tratamiento temprano con pST. En un estudio similar con la administración IM de 6 mg pST/día a las cerdas entre los días 10 a 27 de gestación (Schneider, 2002), las concentraciones máximas diarias de la ST fueron visiblemente diferentes entre las cerdas preñadas tratadas con rpST y las del grupo testigo, y no fueron diferentes después de varios días de determinaciones sanguíneas. Por otro lado, el promedio de la concentración de IGF-I circulante fue estable en los animales del grupo testigo durante todo el experimento; sin embargo, un aumento en la concentración de IGF-I plasmático se observó en los animales del grupo tratado (P< 0.001).

En resumen, las concentraciones promedio de insulina estuvieron más altas en las cerdas preñadas tratadas en el día 14 de gestación (P<0.05). Así también las concentraciones de IGF-I fueron mayores en los días 10, 12 y 18, aunque no fueron significativas (P=0.22, 0.23, y 0.29, respectivamente) a pesar de los grandes errores estándar. En este estudio las concentraciones de AGL y de glucosa estuvieron más elevadas durante el tratamiento con rpST. Estas observaciones apoyan la hipótesis que los tratamientos prolongados con ST tienden a crear una respuesta diabética. Es bien conocido que la ST estimula la lipólisis y la movilización de los triglicéridos, ácidos grasos libres y del glicerol almacenados. El glicerol contribuye a la gluconeogénesis, mientras los AGL son oxidados, se convierten directamente a cuerpos cetónicos y en ese momento se oxidan. La hiperglucemia fue resultado de un incremento en la producción hepática de glucosa y una alteración concomitante en la eliminación de la misma.

Rehfeldt et al. (2001a), demostraron que el tratamiento con pST conduce a una mayor disponibilidad de nutrimentos para el embrión, las concentraciones de glucosa y AGL se determinaron en los fluidos. Sterle et al. (1998), observaron que un incremento en el crecimiento fetal puede resultar de un mecanismo endocrino mediado por la somatotropina o el IGF-I que pueden estimular el crecimiento fetal o cambiar la disponibilidad de nutrimentos para el feto. También pueden existir otros mecanismos, como la expresión alterada de otros factores de crecimiento placentarios o fetales.

El tratamiento materno con pST aumentó las concentraciones plasmáticas fetales de la glucosa en el día 51 de la gestación en las cerdas preñadas restringidas en alimentación (Gatford et al., 2000), por una mayor liberación de la glucosa al feto en respuesta a niveles maternos de glucosa elevados, producto del tratamiento con pST en las madres gestantes. El tratamiento materno con pST del día 10 al 27 de la gestación en cerdas preñadas bien alimentadas aumentó las concentraciones plasmáticas maternas de la glucosa y de los AGL (Schneider et al., 2002).

Esto se asoció a concentraciones elevadas de la glucosa en el líquido corioalantoideo en el día 28 de la gestación (Rehfeldt et al., 2001a). La hiperglucemia materna incrementa la transferencia de glucosa placentaria y el peso al nacimiento en seres humanos (Hauguel et al., 1986). Ezekwe y Martin (1978), reportaron que la hiperglucemia de la diabetes materna pudo ser de manera primaria, responsable de los depósitos de lípidos incrementados en el feto. La diabetes materna también se ha demostrado que aumenta el peso y el glucógeno total del hígado; así mismo, mejora la supervivencia del cerdo y mantiene los niveles séricos de la glucosa y de los AGL durante el ayuno (Kasser et al., 1982).

Tendencias similares con respecto al aumento de los lípidos corporales del cerdo, concentraciones del glucógeno hepático y niveles séricos de glucosa y de AGL se observaron en el estudio de Kveragas et al. (1986), en cerdos de madres inyectadas con HC.

Gatford et al. (2000), reportaron que las concentraciones plasmáticas maternas de IGF-I se incrementaron 3 veces más con el tratamiento de pST a 25.6 µg/kg/día en la gestación temprana. El IGF-II (65·3+2·8 nmol/l) en plasma materno y las concentraciones de la insulina (22·9+4·0 IU/ml) no se afectaron por la administración de pST, el peso fetal (peso corporal, peso del hígado) y el tamaño (tamaño, diámetro biparietal) estuvieron aumentados por el tratamiento con pST en las madres.

El tratamiento materno con HC también estimula la síntesis hepática de IGF-I, el cual puede afectar el crecimiento o la función placentaria a través de los receptores placentarios de IGF-I (Chastant et al., 1994). Sterle et al. (1995) reportaron un aumento en la placenta así como del peso fetal en respuesta al tratamiento materno con HC en cerdas preñadas, y sugirieron que el crecimiento fetal fue mayor en parte por el mayor tamaño y capacidad de transporte de la placenta.

Gatford et al. (2000), sugieren que el tratamiento materno con HC incrementó el peso fetal por una mayor disponibilidad fetal de un nutrimento limitante del crecimiento alternativo, probablemente vía incremento de las concentraciones plasmáticas maternas. El crecimiento fetal aumentó y las concentraciones plasmáticas de la urea disminuyeron en los fetos de las cerdas tratadas con dos dosis de pST (13.4 y 25.6 µg /kg de peso vivo), del día 25 al 51 del embarazo, lo que sugiere que el catabolismo proteico puede estar disminuido en estos fetos, y que la fuente de combustible alterno para la oxidación está aumentada por las dos dosis de pST. Las concentraciones de AGL en el plasma materno en el día 51 de la gestación estuvieron disminuidas, y las de glucosa, urea y triglicéridos no se alteraron por el tratamiento con HC. Por otro lado las concentraciones plasmáticas maternas de nitrógeno alfa-amino estuvieron correlacionadas positivamente con la dosis de la HC y con el peso fetal, lo que sugiere que el tratamiento con HC puede aumentar el crecimiento fetal por mayor suministro de uno o más aminoácidos que limitan el crecimiento fetal.

Con el tratamiento con pST del día 10 a 27 de gestación, las concentraciones de nutrimentos en la sangre materna estuvieron marcadamente elevadas, en consecuencia el embrión estuvo expuesto a un exceso (20 a 35%, comparado con controles) del substrato mientras que la concentración de IGF-I estuvo aumentada 5 a 6 veces con respecto al control (Kanitz et al., 1995). Rehfeldt et al. (2001a) presentan resultados consistentes con la dependencia del transporte útero-placentario de glucosa sobre la concentración materna de glucosa. Igual es para los AGL, aunque los mecanismos para la transferencia son más complejos. La disponibilidad del substrato es el factor crítico principal para el crecimiento fetal, la glucosa materna es la energía primaria que produce este combustible. Sterle et al. (1995), sugirieron un aumento en captación o utilización de nutrimentos por los fetos en respuesta al tratamiento materno con pST.

Según Sterle et al. (1998), las cerdas preñadas tratadas con 5 mg de rpST del día 30 al 43 de la gestación tuvieron fetos y placentas más pesados, el aumento en el crecimiento fetal no se asoció a cambios en la concentración de IGF o mRNA IGFBP-2 en los tejidos de reproducción, los autores concluyen que otros mecanismos conducen al crecimiento fetal en cerdas gestantes tratadas con somatotropina.

Somatotropina porcina recombinante al final de la gestación

De acuerdo con Rehfeldt et al. (1993), el tratamiento materno con pST de corta duración a final de la gestación tiene poco o ningún efecto en el peso final de la progenie, no obstante, el peso al nacimiento de la camada se incrementó en solo 5% cuando se dio tratamiento materno con 6 mg/pST/día a partir del día 80 al 94 de la preñez; la elevación de la HC plasmática materna en las últimas 2 o 3 semanas de la gestación no aumentó el peso de la camada (Kveragas et al., 1986; Etienne et al., 1992). Recientemente, los resultados de Trujillo-Ortega et al. (2006) en resumen señalan que 6 mg rpST/día administrados a cerdas gestantes primerizas de los días 80 al 114 de gestación, resultan en niveles elevados de glucosa en sangre de las cerdas y sus camadas, además de un incremento en la tasa de muertes intra-parto.

En ambos grupos de estudio, los lechones nacieron sin evidencia externa de malformaciones. En estudios futuros será necesario realizar el mismo esquema de tratamiento con rpST pero en cerdas multíparas. Esto debido a que los neonatos cuyas madres fueron tratadas con rpST toleraron mejor el mayor grado de asfixia. Sin embargo, la tasa de mortinatos intra-parto fue mayor, probablemente debido a la desproporción feto-pélvica y a dificultades al nacimiento.

Gatford et al. (2004) observaron mayor tamaño al nacimiento después de 75 días, pero no de 25 días de tratamiento materno con pST, lo que sugiere que la somatotropina promueve el crecimiento fetal principalmente por cambios en el metabolismo materno que aumentan la disponibilidad de nutrimentos al feto, y que cualquier efecto de la pST para incrementar el crecimiento o la función placentaria, no son capaces de sostener el aumento de las demandas fetales de nutrimentos si la pST se suspende a media gestación.

El factor liberador de la hormona de crecimiento (FLHC) estimuló la secreción de la HC en cerdas al final de la gestación. El tratamiento con FLHC (50 mg/kg) durante el último periodo de la gestación aumentó (P<0.05) la duración de la gestación por aproximadamente 1 día. El número de lechones que nacieron, nacidos vivos y nacidos muertos por camada, y peso promedio de la camada no se afectaron (Etienne et al., 1992). La glucosa sanguínea elevada de la cerda produjo incremento significativo del porcentaje de grasa corporal fetal y de las concentraciones de glucógeno hepático (Ezekwe y Martin, 1978), aspectos importantes para la supervivencia del lechón (Seerley et al., 1974). Los cerdos que nacieron de madres tratadas con FLHC fueron aproximadamente 1 día más grandes al nacimiento y pudieron haber presentado mayor madurez y actividad; el tratamiento con FLHC por sí mismo podría mejorar la madurez del lechón. Los autores postularon que el FLHC podría actuar directamente en el desarrollo de los lechones por aumento de glucógeno hepático (inducción de estado diabetogénico) o de la grasa corporal.

Las administración diaria de pST en cerdas gestantes a los 14 días (5.8 mg) o 21 días (10 mg) dio lugar a hiperglucemia (Boyd et al., 1983; citado por Farmer, 1995). Por otra parte, la implantación a cerdas de minibombas osmóticas que administraban de 5 a 15 mg de pST diariamente a partir del día 94 de la gestación al parto, creó un estado hiperglúcemico en las cerdas. Esto condujo a una tendencia a mayor concentración de glucosa en los lechones, no obstante, no se observó un aumento constante o reproducible en el peso al nacimiento o en el desempeño de los lechones de las cerdas tratadas (Baile et al., 1989; citado por Farmer, 1995).

Por otro lado, Cromwell et al. (1992), observaron que la administración diaria de la somatotropina porcina antes del nacimiento en un ambiente tibio o cálido puede incrementar la susceptibilidad de las cerdas al estrés al calor.

Implicaciones

Los datos de Kuhn et al. (2004), confirman la hipótesis que la somatotropina materna es un factor que influye para el desarrollo del feto porcino y para su crecimiento postnatal. El tratamiento materno con pST al inicio y mitad del embarazo aumenta el crecimiento fetal pero, a menos que se continúe el tratamiento con pST, el tamaño de la camada no aumenta al nacimiento. Si se continua desde el inicio hasta el final de la preñez, aumenta el tamaño de la progenie al nacimiento con mayores efectos en las camadas más grandes (Gatford et al., 2004). Dichos autores no reportan cambios en el plasma fetal de IGF-I o IGF-II en respuesta al tratamiento materno con rpST, a pesar de un aumento en el crecimiento fetal. Esto sugiere que la administración materna de HC a dosis baja aumentó el crecimiento fetal, a través de mejorar la disponibilidad nutrimental al feto, sin una modulación alimentaria del eje IGF fetal endocrino, en el día 51 de la gestación.

Los efectos del tratamiento materno con pST en la función placentaria no se han determinado en cerdos; se ha reportado que la somatotropina aumenta la capacidad placentaria por difusión transplacentaria de solutos al final del embarazo en ovejas (Harding et al., 1997). El aumento de tamaño al nacimiento que sigue a los 75 días, pero no a los 25 días del tratamiento materno con pST en el estudio de Gatford et al. (2004), sugiere que la somatotropina promueve el crecimiento fetal, principalmente por cambios en el metabolismo materno que aumentan la disponibilidad de nutrimentos al feto, y que cualquier efecto de la pST para mejorar el crecimiento o la función placentaria, no son capaces de sostener la demanda fetal creciente para los nutrimentos si el tratamiento con pST se suspende a la mitad del embarazo.

El desarrollar una forma efectiva para aumentar la capacidad uterina puede incrementar el tamaño de la camada. La administración de somatotropina porcina recombinante durante la gestación ha tenido efectos variables que pueden ser dependientes del periodo de gestación, duración de la administración, edad reproductiva de la hembra, y condiciones ambientales, y de acuerdo a Sterle et al. (2003), no se ha establecido si estos efectos persistirán al parto.
Referencias

Disponible con los autores

Artículo publicado en Los Porcicultores y su Entorno Cerdos Enero- Febrero 2021